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細菌の付着因子は、細菌の細胞表面成分または付属物であり、通常は感染または生息している宿主内の他の細胞または表面への付着または接着を促進します。付着因子は、毒性因子の一種です。
接着は細菌の 病原性や感染において、新しい宿主に定着するために不可欠なステップです。[1]接着と細菌の接着因子は、細菌感染症の予防や治療の潜在的なターゲットでもあります。 [2]
背景
細菌は典型的には表面に付着し、密接に共存している。細菌の生存期間中、細菌は頻繁にせん断力を受ける。最も大まかな意味では、細菌の接着因子は、細菌が環境せん断力を克服し、望ましい環境に留まることができるアンカーとして機能している。しかし、細菌の接着因子は、細菌の万能ベルクロのような役割は果たしていない。むしろ、特定の表面認識分子として機能し、特定の細菌を植物の根組織、哺乳類の涙管組織、さらには歯のエナメル質などの特定の表面に標的とすることを可能にする。[3]
グラム陰性細菌の線毛のほとんどは付着因子として機能しますが、多くの場合、実際の付着因子は線毛の先端にあるマイナーサブユニットタンパク質です。グラム陽性細菌では、タンパク質または多糖類の表面層が特定の付着因子として機能します。宿主表面への接着を効果的に達成するために、多くの細菌は付着因子と呼ばれる複数の接着因子を生成します。
細菌の付着因子は種と組織の親和性を提供します。付着因子は病原細菌と腐生細菌の両方によって発現されます。この普及により、付着因子は細菌の毒素産生能力と宿主の免疫防御に対する抵抗能力に加えて、 重要な微生物毒性因子としての特徴を持ちます。
構造
進化のメカニズムを通じて、細菌のさまざまな種は、受容体特異的タンパク質を細菌表面に付着させるという問題に対して、さまざまな解決策を開発してきました。今日、文献には細菌付着因子のさまざまなタイプとサブクラスが見られます。
細菌の付着因子の典型的な構造は、線毛またはピルスの構造です。[3]細菌の付着因子は主に膜内構造タンパク質で構成されており、これがいくつかの細胞外付着因子が付着できる足場となります。[3]しかし、CFA1線毛の場合のように、タンパク質の一部がECMに伸びている場合は、構造タンパク質自体が付着因子として機能することもあります。
FimH 接着因子の構造
最もよく特徴付けられている細菌接着因子は、タイプ 1 線毛 FimH 接着因子です。この接着因子は、D-マンノース感受性接着を担っています。[3]細菌は 300 個のアミノ酸からなる前駆体タンパク質を合成し、その後、いくつかのシグナルペプチドを除去してタンパク質を処理し、最終的に 279 個のアミノ酸タンパク質を残します。[3]成熟した FimH は、タイプ 1 線毛オルガネラの構成要素として細菌表面に提示されます。[3]
1999年、FimHの構造はX線結晶構造解析によって解明されました。FimHは2つのドメインに折り畳まれています。N末端接着ドメインは表面認識の主な役割を果たし、C末端ドメインは細胞小器官への統合を担っています。[5]テトラペプチドループが2つのドメインをリンクしています。さらに、N末端接着ドメインの先端には炭水化物結合ポケットがあることがわかっています。[5]この基本構造はタイプ1線毛接着因子全体で保存されていますが、最近の研究では、in vitro誘導変異によってC末端ドメイン特異性が付加され、二重屈曲部位と関連する結合表現型を持つ細菌接着が生じる可能性があることが示されています。[6]
毒性因子として
細菌性病原体の大部分は、宿主細胞への特異的接着を主な毒性因子として利用しています。「個々の受容体特異性を持つ細菌性接着因子が多数特定されています。」[3]多くの細菌性病原体は、さまざまな接着因子を発現することができます。感染中のさまざまな段階でのこれらの接着因子の発現は、接着に基づく毒性において最も重要な役割を果たします。[3]多くの研究により、この協調的な取り組みにおいて単一の接着因子を阻害するだけで、病原性細菌を非毒性にするのに十分であることが多いことが示されています。これにより、細菌感染症の治療方法として接着因子の活性阻害の研究が進められています。
接着因子に基づくワクチン
ワクチンへの利用点としての接着因子の研究は、特定の細菌に対する防御免疫の重要な要素が接着因子の結合を防ぐ能力に由来することを示唆した初期の研究に由来しています。[7]さらに、接着因子は感染に不可欠であることが多く、表面に位置しているため抗体が容易にアクセスできるため、魅力的なワクチン候補です。
抗接着素抗体の有効性は、尿路病原性大腸菌(UPEC)の接着素である FimH の研究によって実証されています。大腸菌に関する研究は、ヒトの獲得免疫の観察から始まりました。第三世界の国々の子供は、生後 3 年間に大腸菌関連下痢症を数回経験することがあります。子供がこの初期の感受性期間を生き延びれば、感染率は通常大幅に低下します。現地調査では、この獲得免疫は主に細菌の接着素に向けられていることが示されています。[3]
ウースター工科大学の最近の研究では、クランベリージュースの摂取がUPEC接着因子の作用を阻害する可能性があることが示されています。研究者は原子間力顕微鏡を使用して、クランベリージュースの摂取後、接着力が時間とともに低下することを示しました。 [8]この研究は、細菌接着因子を利用する経口投与ワクチンのさらなる研究への扉を開きました。
抗接着因子免疫の概念を研究する研究者にとって、多くの問題が課題となっている。第一に、多数の異なる細菌接着因子が同じヒト組織を標的としている。さらに、個々の細菌は、異なる時期、異なる場所、異なる環境トリガーに反応して、複数の異なるタイプの接着因子を生成する可能性がある。[3]最後に、多くの接着因子は、同じクローン内であっても、免疫学的に異なる抗原性変異体として現れる（淋菌の場合）。[9]
これらの課題にもかかわらず、抗癒着ワクチンの開発は進んでいる。動物モデルでは、抗FimH抗体による受動免疫とタンパク質によるワクチン接種により、UPECの定着が大幅に減少した。[10]さらに、百日咳菌の接着因子であるFHAとパータクチンは、現在米国で使用が認可されている4つの無細胞百日咳ワクチンのうち3つの成分である。さらに、抗癒着ワクチンは尿路感染症（UTI）の解決策として研究されている。合成FimH接着ペプチドの使用は、マウスにおける大腸菌による尿生殖器粘膜感染を予防することが示された。[11]
具体例
ドクターファミリー
| アドヘシン博士 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 大腸菌由来のDraeアドヘシン | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | アドヘシン博士 | ||||||||
| パム | PF04619 | ||||||||
| ファム一族 | CL0204 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| |||||||||
Drファミリーの接着因子は、 崩壊促進因子(DAF) のDr血液型抗原成分に結合します。[12]これらのタンパク質は、線毛型と無線型の両方の接着構造を持ち、尿路病原性大腸菌の尿路への接着を媒介します。[13]これは、細菌を包み込む長い細胞伸長の発生を誘導することによって行われます。[12]また、マンノース耐性赤血球凝集表現型を付与しますが、これはクロラムフェニコールによって阻害されます。成熟タンパク質の N 末端部分がクロラムフェニコール感受性の原因であると考えられています。[14]また、 PI-3 キナーゼの活性化を含むいくつかのシグナル伝達カスケードの活性化を誘導します。[12]
Drファミリーの接着因子は、特に膀胱炎や妊娠関連腎盂腎炎と関連している。[12]
多価接着分子
多価接着分子（MAM）は、大腸菌、ビブリオ、エルシニア、緑膿菌などのグラム陰性細菌に見られる接着分子の広範なファミリーです。[15] MAMには、宿主組織の細胞外マトリックスタンパク質と陰イオン性脂質に特異的に結合する哺乳類細胞侵入（MCE）ドメインのタンデムリピートが含まれています。臨床的に重要な多くの病原体に豊富に含まれているため、多価接着分子は予防的または治療的な抗感染薬の潜在的なターゲットです。MAMを標的とする接着阻害剤を使用すると、ラットの熱傷創の多剤耐性緑膿菌のコロニー形成が大幅に減少することが示されました。[16]
淋菌
淋菌は、宿主がほぼ完全にヒトに限定されている。 [3]「広範な研究により、淋菌の毒性因子のタイプ 4 線毛接着因子が確立されている。」 [3]これらの研究により、線毛を発現できる株のみが病原性があることが示された。多形核好中球(PMN)の高い生存率は、淋菌感染症の特徴である。さらに、ストックホルムの最近の研究では、淋菌は接着線毛を使用して PMN にヒッチハイクし、好中球の貪食作用からそれらを隠すことができることが示された。この作用により、病原体が上皮細胞層全体に広がるのが促進される。 [17]
大腸菌
下痢を引き起こすことで最もよく知られている大腸菌株は、豚やヒトの腸組織で発見され、そこでK88とCFA1を発現している。 [18] 腸壁に付着する。さらに、UPECは尿路感染症の約90％を引き起こしている。 [19] UTIを引き起こす大腸菌のうち、95％がタイプ1線毛を発現している。大腸菌のFimHは、高親和性状態から低親和性状態への自然な変換によって、抗体ベースの免疫応答を克服する。この変換を通じて、FimH接着はそれに結合した抗体を放出する可能性がある。大腸菌FimHは、タンパク質への影響を高めるコンフォメーション特異的免疫応答の例を提供している。 [19]この特定の接着を研究することで、研究者は、抗体媒介による病原体接着のモデルとして役立つ可能性のある接着特異的ワクチンの開発を望んでいる。 [19]
参照
参考文献
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接着因子は細胞間のコミュニケーションにも使用され、表面の伝達物質に結合します。他の細菌に結合するためにも使用できます。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における細菌+接着因子