α-神経毒

α-神経毒は、コブラ科およびウミヘビ科のヘビの毒に含まれる神経毒性ペプチドのグループです。麻痺、呼吸不全、および死を引き起こす可能性があります。3本指毒素タンパク質ファミリーのメンバーであり、神経筋シナプスのシナプス後ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）の拮抗薬であり、競合的かつ不可逆的に結合して、シナプスアセチルコリン（ACh）がイオンチャネルを開くのを阻害します。100種類以上のα-神経毒が同定され、配列決定されています。^{[ 2 ]}

α-神経毒という用語はCC Changによって造語され、デンプンゾーン電気泳動でブンガロトキシンの中で最も移動速度が遅いことから、シナプス後ブンガロトキシンにα-接頭辞を付けた。[ ^{3 ]その後}、「α-」接頭辞はシナプス後作用を持つあらゆる毒素を意味するようになった。このグループのメンバーは、植物アルカロイドであるクラーレと効果が似ていることから、「クラーレ模倣薬」と呼ばれることもある。^{[ 4 ] [ 5 ]}

より多くのヘビ毒が特徴づけられるにつれて、多くのヘビ毒に相同なnAChR拮抗タンパク質が含まれていることがわかった。これらはまとめてヘビ毒α神経毒として知られるようになった。^{[ 5 ]}

すべてのα神経毒素は、 4つのジスルフィド結合を含む小さな球状コア、3つのループまたは「フィンガー」、およびC末端テールからなる3本指毒素の三次構造を共有しています。 ^{[ 4 ]} このクラスは長さによって区別される2つのグループに分けられます。短鎖神経毒素は60～62個の残基を持ち、フォールドに特徴的な4つのコアジスルフィド結合のみを持ち、長鎖神経毒素は66個以上の残基を持ち、多くの場合、より長いC末端と、2番目の「フィンガー」ループに追加のジスルフィド結合を含みます。^{[ 4 ] [ 6 ]}これらのクラスは、配列相同性が高く、同じ三次元構造を共有していますが、受容体との結合/解離の特異性と速度論が異なります。^{[ 7 ]}フィンガーIとIIの先端での局所的な可動性は、結合に不可欠です。^{[ 8 ]}したがって、これらの残基の変異は、結合に大きな影響を及ぼします。^{[ 9 ] [ 6 ]}長鎖型の第 2 ループにある追加のジスルフィド結合も同様に結合特異性に影響を与えると考えられている。^{[ 4 ]}短鎖神経毒と長鎖神経毒はどちらも標的受容体の同じ部位に結合するが、短鎖神経毒は α7 ホモオリゴマー神経 AChR を強力に阻害しないのに対し、長鎖神経毒は阻害する。^{[ 10 ] [ 4 ]} α-ブンガロトキシンとα-コブラトキシンはどちらも長鎖型である。^{[ 6 ]}

詳細については、α-ブンガロトキシンとニコチン性アセチルコリン受容体を参照してください。

α-神経毒は骨格筋のnAChRに拮抗的に非共有結合的に強く結合し、シナプス後膜でのAChの作用を阻害し、イオンの流れを抑制して麻痺を引き起こします。nAChRにはヘビ毒神経毒の結合部位が2つあります。ノーマルモードダイナミクスを用いた阻害メカニズムの計算研究^{[ 11 ]}では、ACh結合によって引き起こされるねじれのような動きが孔の開口の原因であり、この動きは毒素結合によって阻害されることが示唆されています。^{[ 11 ] [ 12 ]}

3本指タンパク質ドメインは広く分布しているが、3本指毒素はヘビにのみ存在し、特にコブラ科に豊富に存在する。^{[ 13 ]}アルファ神経毒は急速に進化し、正の選択を受けているという証拠があり、^{[ 14 ]}おそらく捕食対象種との進化的な軍拡競争によるものと考えられる。^{[ 15 ]}

ヘビのnAchRには、α神経毒との結合パートナーとして不向きな特定の配列特徴がある。^{[ 16 ] [ 17 ]}一部の哺乳類の系統にも、α神経毒に対する耐性を付与する変異が見られる。このような耐性は、哺乳類において少なくとも4回収斂進化しており、2つの異なる生化学的適応メカニズムを反映していると考えられている。 ^{[ 18 ]}受容体にグリコシル化部位を導入することで神経毒結合部位に立体障害が生じることは、マングースに見られるよく特徴づけられた耐性メカニズムである。一方、ラーテル、ブタ、ハリネズミの系統では、芳香族アミノ酸が荷電残基に置き換えられている。少なくとも一部の系統では、これらの分子適応は毒ヘビの捕食を反映していると考えられる。^{[ 18 ] [ 16 ]}