異種核酸

キセノ核酸（XNA）は、天然のRNAやDNAの核酸に含まれるリボースやデオキシリボースとは異なる骨格を持つ合成核酸類似体です。^[1]

同じ核酸塩基を使用して遺伝情報を保存し、DNA、RNA、またはその他のXNA塩基と相互作用することができますが、バックボーンが異なるため構造の安定性が異なり、自然に発生する細胞プロセスでは処理できません。たとえば、天然のDNAポリメラーゼはこの情報を読み取って複製することができないため、XNAに保存されている遺伝情報はDNAベースの生物には見えません。^[2]

2011年現在^{[アップデート]}、少なくとも6種類の合成糖が、遺伝情報を保存および取得できる核酸骨格を形成することが示されています。現在、XNAを変換するための合成ポリメラーゼを作成する研究が行われています。XNA分子の生成と応用の研究により、現在の異種生物学の分野が生まれました。^[2]

DNAの構造は1953年に発見されました。2000年代初頭、研究者はXNAと呼ばれるいくつかのエキゾチックなDNAのような構造を作成しました。これらはDNAと同じ情報を運ぶことができる合成ポリマーですが、分子構成が異なります。XNAの「X」は「xeno-」の略で、奇妙または異質を意味し、DNAやRNAと比較した分子構造の違いを示しています。^[3]

XNAは、DNAテンプレートからXNAをコピーしたり、XNAをDNAにコピーしたりできる特殊なポリメラーゼ酵素が開発されるまではあまり研究されていませんでした。 ^[3]たとえば、Pinheiroら (2012) は、長さ約100塩基対の配列に作用する、そのようなXNA対応ポリメラーゼを実証しました。 ^[4]最近では、合成生物学者のPhilipp HolligerとAlexander Taylorが、RNAでできた酵素であるリボザイムのXNA相当物であるXNAzymeの作成に成功しました。これは、XNAが遺伝情報を保存するだけでなく、酵素としても機能できることを示しており、他の場所での生命がRNAやDNA以外の何かから始まった可能性を示唆しています。^[5]

DNA と RNA の鎖は、ヌクレオチドと呼ばれる分子の長い鎖がつながって形成されます。ヌクレオチドは、リン酸、5 炭素糖基 (これはDNA の「D」となるデオキシリボース糖、または RNA の「R」となるリボース糖のいずれかです)、および 5 つの標準塩基 (アデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシル) の 3 つの化学成分で構成されています。

異種核酸を形成するために組み合わされる分子は、DNA や RNA の分子とほぼ同一ですが、1 つの例外があります。XNAヌクレオチドでは、 DNA と RNA のデオキシリボース糖基とリボース糖基が他の化学構造に置き換えられています。これらの置換により、XNA は非自然で人工的であるにもかかわらず、機能的および構造的に DNA や RNA に類似しています。

XNAは天然のXNAに比べて様々な構造化学変化を示す。これまでに作られた合成XNAの種類は以下の通りである。^[2]

• 1,5-無水ヘキシトール核酸（HNA）
• シクロヘキセン核酸（CeNA）
• トレオース核酸（TNA）
• グリコール核酸（GNA）
• ロックされた核酸
• ペプチド核酸（PNA）
• フルオロアラビノ核酸（FANA）

HNAは、特定の配列を認識して結合できる薬剤として使用できる可能性があります。科学者は、HIVを標的とする配列に結合する可能性のあるHNAを単離することができました。^[6]また、研究では、DNAのD型に類似した立体化学を持つCeNA ^[7]は、それ自体とRNAで安定した二重鎖を形成できることが示されています。CeNAはDNAと二重鎖を形成するとそれほど安定しないことが示されました。^[7]

DNAと同様の化学構造を持つXNAは、人工ポリメラーゼによって合成することができます。HNA、CeNA、LNA / BNA、ANA / FANA、およびTNAはこのプロセスに適していますが、Spiegelmers（L-核酸で構成）は人工ポリメラーゼによる合成に適しています^[8]。

XNA の研究は、科学者に歴史的に起こった生物進化についての理解を深めさせることを目的としたものではなく、むしろ将来、人間が生物の遺伝子構成を制御し再プログラムする方法を探ることを目的としている。XNA は、遺伝子組み換え生物における遺伝子汚染の現在の問題を解決する上で大きな可能性を示している。^[9] DNA は遺伝情報を保存し、複雑な生物多様性をもたらす能力において非常に効率的であるが、その 4 文字の遺伝子アルファベットは比較的限られている。4 つの天然 DNA ヌクレオチド塩基ではなく、6 つの XNA の遺伝コードを使用すると、遺伝子組み換えや化学機能の拡張の機会が広がる。^[10]

XNAに関するさまざまな仮説や理論の発展により、現在の核酸の理解における重要な要素が変化しました。遺伝と進化は、かつて考えられていたようにDNAとRNAに限定されず、情報を保存できるポリマーから発展したプロセスです。^[4] XNAの調査により、研究者はDNAとRNAが最も効率的で望ましい生命の構成要素であるかどうか、またはこれら2つの分子がより大きなクラスの化学的祖先から進化した後にランダムに出現したかどうかを評価できるようになります。^[11]

XNA の利用に関する理論の 1 つは、病気と闘う薬剤として医療に取り入れることです。現在、さまざまな病気の治療に使用されている酵素や抗体の中には、胃や血流ですぐに分解されてしまうものがあります。XNA は異物であり、人間がまだそれを分解する酵素を発達させていないと考えられているため、XNA は現在使用されている DNA や RNA ベースの治療法のより耐久性のある代替物として役立つ可能性があります。^[12]

XNA を用いた実験により、この遺伝子アルファベットの置換と拡張がすでに可能になっており、XNA はDNA および RNA ヌクレオチドとの相補性を示しており、転写と組み換えの可能性を示唆しています。フロリダ大学で実施されたある実験では、AEGIS-SELEX (人工的に拡張された遺伝情報システム -指数関数的濃縮によるリガンドの体系的進化) 法によって XNAアプタマーが生成され、乳がん細胞株への結合に成功しました。^[13]さらに、モデル細菌である大腸菌での実験により、XNA が生体内でDNA の生物学的テンプレートとして機能することが実証されています。^[14]

XNAに関する遺伝子研究を進めるにあたっては、バイオセーフティ、バイオセキュリティ、倫理、ガバナンス/規制など、さまざまな問題を考慮する必要があります。^[2]ここでの重要な問題の1つは、生体内のXNAが自然環境のDNAやRNAと混ざり合い、科学者が遺伝子変異への影響を制御または予測できなくなるのではないかということです。^[12]

XNA は、RNA が酵素として使用できるのと同じように、触媒として使用できる可能性もあります。研究者は、XNA が DNA、RNA、その他の XNA 配列を切断および連結できることを示しており、最も活発なのは XNA 分子に対する XNA 触媒反応です。この研究は、DNA と RNA の生命における役割が自然選択プロセスを通じて出現したのか、それとも単なる偶然の出来事なのかを判断するのに役立つ可能性があります。^[15]

XNAは、標的DNA配列とハイブリダイズすることにより、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）における分子クランプとして使用することができる。 ^[16] PLOS ONEに掲載された研究では、XNAを介した分子クランプアッセイにより、大腸癌前段階（CRC）病変および大腸癌から変異した遊離DNA（cfDNA）が検出されました。 ^[16] XNAは、核酸標的配列を検出するための高度に特異的な分子プローブとしても機能する可能性があります。^[17]