モノメチルアウリスタチンE

モノメチルアウリスタチンE
名前
	IUPAC名 ( S )- N -((3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-3-(((1 S ,2 R )-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)- N ,3-ジメチル-2-(( S )-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタナミド)ブタナミド
	その他の名前モノメチルアウリスタチンE
識別子
CAS番号	474645-27-7 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
略語	MMAE
ケムスパイダー	9716967 ;
ECHA 情報カード	100.241.825
ケッグ	D09691;
パブケム CID	11542188;
ユニ	言語 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID101028844;
	InChI InChI=1S/C39H67N5O7/c1-13-25(6)34(43(10)39(49)33(24(4)5)42-38(48)32(40-9) 23(2)3)30(50-11)22-31(45)44-21-17-20-29(44)36(51-12)26(7)37(47)41-27(8) 35( 46)28-18-15-14-16-19-28/h14-16,18-19,23-27,29-30,32-36,40,46H,13,17,20-22H2,1- 12H3,(H,41,47)(H,42,48)/t25-,26+,27+,29-,30+,32-,33-,34-,35+,36+/m0/s1 キー: DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N ; InChI=1/C39H67N5O7/c1-13-25(6)34(43(10)39(49)33(24(4)5)42-38(48)32(40-9)2 3(2)3)30(50-11)22-31(45)44-21-17-20-29(44)36(51-12)26(7)37(47)41-27(8) 35(4) 6)28-18-15-14-16-19-28/h14-16,18-19,23-27,29-30,32-36,40,46H,13,17,20-22H2,1- 12H3,(H,41,47)(H,42,48)/t25-,26+,27+,29-,30+,32-,33-,34-,35+,36+/m0/s1 キー: DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLBD;
	笑顔 CO[C@H]([C@H](C(N[C@@H]([C@H](C1=CC=CC=C1)O)C)=O)C)[C@@]2([H])N(C(C[C@H]([C@H]([C@H](CC)C)N(C)C([C@H](C(C)C)NC([C@@H](NC)C(C)C)=O)=O)OC)=O)CCC2;
プロパティ
化学式	Ｃ３９Ｈ６７Ｎ５Ｏ７
モル質量	717.993 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

モノメチルアウリスタチンE（MMAE）は合成抗腫瘍剤です。毒性があるため、それ自体を薬剤として使用することはできず、代わりにモノクローナル抗体（MAB）に結合してがん細胞に作用します。MMAE -MAB結合体の国際一般名では、ベドチンという名前はMMAEと抗体への結合構造を指します。^[1]これは、海産の殻のない軟体動物Dolabella auriculariaに含まれるドラスタチンと呼ばれるペプチドから得られる強力な抗有糸分裂薬で、 in vitroおよびin vivoの両方での前臨床研究において、さまざまなリンパ腫、白血病、固形腫瘍に対して強力な活性を示しています。これらの薬剤は、ホジキンリンパ腫やその他の種類のがんに使用される別の抗有糸分裂薬であるビンブラスチンの最大200倍の効力を示します。^[2]

MMAEは実際にはデスメチルオーリスタチンEであり、つまりN末端アミノ基にはオーリスタチンE自体の2つのメチル置換基ではなく1つのメチル置換基しか存在しない。 ^[2]

作用機序

モノメチルアウリスタチンEは、チューブリンの重合を阻害することで細胞分裂を阻害する抗有糸分裂剤です。モノクローナル抗体のリンカーは細胞外液中では安定していますが、結合体が腫瘍細胞に入るとカテプシンによって切断され、抗有糸分裂機構が活性化されます。 ^[3]^[4]

モノクローナル抗体/ADC

MMAE は、さまざまなモノクローナル抗体（通常は抗体薬物複合体を形成）でテストされています。

未分化大細胞リンパ腫およびホジキンリンパ腫の悪性細胞に存在するタンパク質CD30 を標的とする:
- ブレンツキシマブ(cAC10)、1 分子あたり 3 ～ 5 単位の MMAE ^[3]^[4]
悪性黒色腫、神経膠腫、乳がん、その他の腫瘍に見られる糖タンパク質GPNMB を標的とします。
- グレムバツムマブ（CR011、CDX-011）、乳がんおよび悪性黒色腫の治療薬として研究されている^[6]^[7]
CD37を標的とする:
- AGS67E、リンパ系悪性腫瘍の治療薬^[8]^[9]
第一選択化学療法レジメン中またはレジメン後に進行する再発性または持続性の子宮頸がんにおける組織因子の標的化：
- チソツマブベドチン^[10]

例:

参照

参考文献

^ USAN評議会が採用した非営利名称に関する声明: Vedotin
^ ab Dosio, F.; Brusa, P.; Cattel, L. (2011). 「免疫毒素と抗がん剤複合体アセンブリ：成分間の結合の役割」.毒素. 3 (12): 848–883. doi : 10.3390/toxins3070848 . PMC 3202854. PMID 22069744 .
^ ab Seattle Genetics: ブレンツキシマブベドチン (SGN-35) 2011-07-16 に Wayback Machineでアーカイブ
^ ab Francisco, Joseph A; et al. (2003). 「cAC10-vcMMAE、強力かつ選択的な抗腫瘍活性を持つ抗CD30-モノメチルオーリスタチンE複合体」Blood . 102 (4): 1458–1465. doi : 10.1182/blood-2003-01-0039 . PMID 12714494. S2CID 25746938.
^ A. クレメント (2013 年 5 月 13 日)。「ホジキン・リンフォムによるスプルンギノベーション：アドセトリス」。Österreichische Apothekerzeitung (ドイツ語) (2013/10): 67f.
^ Medical News Today: CuraGen が進行性乳がんにおける CR011-vcMMAE フェーズ II 試験の拡大を発表
^ NCI薬物辞典: グレンバツムマブベドチン
^ Pereira, DS; Guevara, CI; Jin, L; Mbong, N; Verlinsky, A; Hsu, SJ; Aviña, H; Karki, S; Abad, JD; Yang, P; Moon, SJ; Malik, F; Choi, MY; An, Z; Morrison, K; Challita-Eid, PM; Doñate, F; Joseph, IB; Kipps, TJ; Dick, JE; Stover, DR (2015)。「B/T細胞悪性腫瘍およびAMLの潜在的治療薬としての抗CD37モノメチルアウリスタチンE抗体薬物複合体AGS67E：AMLにおけるCD37の新たな役割」。Mol Cancer Ther . 14 (7): 1650–60。doi :10.1158/1535-7163.MCT-15-0067. PMC 4557793. PMID 25934707 .
^ 難治性または再発性リンパ性悪性腫瘍患者に対する単剤療法として投与される AGS67E の漸増用量の研究
^ Coleman, Robert L; Lorusso, Domenica; Gennigens, Christine; González-Martín, Antonio; Randall, Leslie; Cibula, David; Lund, Bente; Woelber, Linn; Pignata, Sandro; Forget, Frederic; Redondo, Andrés (2021年5月). 「以前に治療した再発性または転移性子宮頸がんに対するチソツマブベドチンの有効性と安全性 (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): 多施設、非盲検、単群、第2相試験」。The Lancet Oncology . 22 (5): 609–619. doi :10.1016/S1470-2045(21)00056-5. PMID 33845034。S2CID 233223114 。
^ インデュサツマブベドチン (MLN-0264) 臨床試験。2015 年 3 月

[1] USAN評議会が採用した非営利名称に関する声明: Vedotin

[Dosio-2] Dosio, F.; Brusa, P.; Cattel, L. (2011). 「免疫毒素と抗がん剤複合体アセンブリ：成分間の結合の役割」.毒素. 3 (12): 848–883. doi : 10.3390/toxins3070848 . PMC 3202854. PMID 22069744 .

[seagen-3] Seattle Genetics: ブレンツキシマブベドチン (SGN-35) 2011-07-16 に Wayback Machineでアーカイブ

[Francisco-4] Francisco, Joseph A; et al. (2003). 「cAC10-vcMMAE、強力かつ選択的な抗腫瘍活性を持つ抗CD30-モノメチルオーリスタチンE複合体」Blood . 102 (4): 1458–1465. doi : 10.1182/blood-2003-01-0039 . PMID 12714494. S2CID 25746938.

[Klement-5] A. クレメント (2013 年 5 月 13 日)。「ホジキン・リンフォムによるスプルンギノベーション：アドセトリス」。Österreichische Apothekerzeitung (ドイツ語) (2013/10): 67f.

[6] Medical News Today: CuraGen が進行性乳がんにおける CR011-vcMMAE フェーズ II 試験の拡大を発表

[7] NCI薬物辞典: グレンバツムマブベドチン

[8] Pereira, DS; Guevara, CI; Jin, L; Mbong, N; Verlinsky, A; Hsu, SJ; Aviña, H; Karki, S; Abad, JD; Yang, P; Moon, SJ; Malik, F; Choi, MY; An, Z; Morrison, K; Challita-Eid, PM; Doñate, F; Joseph, IB; Kipps, TJ; Dick, JE; Stover, DR (2015)。「B/T細胞悪性腫瘍およびAMLの潜在的治療薬としての抗CD37モノメチルアウリスタチンE抗体薬物複合体AGS67E：AMLにおけるCD37の新たな役割」。Mol Cancer Ther . 14 (7): 1650–60。doi :10.1158/1535-7163.MCT-15-0067. PMC 4557793. PMID 25934707 .

[9] 難治性または再発性リンパ性悪性腫瘍患者に対する単剤療法として投与される AGS67E の漸増用量の研究

[10] Coleman, Robert L; Lorusso, Domenica; Gennigens, Christine; González-Martín, Antonio; Randall, Leslie; Cibula, David; Lund, Bente; Woelber, Linn; Pignata, Sandro; Forget, Frederic; Redondo, Andrés (2021年5月). 「以前に治療した再発性または転移性子宮頸がんに対するチソツマブベドチンの有効性と安全性 (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): 多施設、非盲検、単群、第2相試験」。The Lancet Oncology . 22 (5): 609–619. doi :10.1016/S1470-2045(21)00056-5. PMID 33845034。S2CID 233223114 。

[11] インデュサツマブベドチン (MLN-0264) 臨床試験。2015 年 3 月