てんかんによる突然の予期せぬ死

てんかんにおける突然の予期せぬ死（SUDEP）は、てんかんの致命的な合併症である。^{[1]これは、}てんかん患者の突然の予期せぬ、外傷性でもなく溺死でもなく、死後検査で毒物学的または解剖学的な死因が検出されない死と定義される。^{[2] [3]}

SUDEP の根底にあるメカニズムはまだ十分に解明されていないが、てんかんの合併症による死亡原因としてはおそらく最も一般的なものであり、てんかん関連死亡全体の 7.5～17% ^{[2] 、難治性てんかんによる死亡全体の 50% [ 4]}を占めている。^[5] SUDEP の原因は多因子であると考えられており^[2]、呼吸器、心臓、脳の因子に加えて、てんかんや発作の重症度が含まれる。^[5]提唱されている病態生理学的メカニズムには、発作誘発性の心停止と呼吸停止が含まれる。^[4]

てんかん患者のうち、SUDEPは毎年成人1,000人に1人、小児4,500人に1人の割合で発生します。^{[6]長時間の発作（}てんかん重積状態）による死亡率はSUDEPに分類されません。^[7]

SUDEPという包括的な用語は、4つの異なるカテゴリーに分類できます。「確実」、「おそらく」、「可能性がある」、「ありそうにない」です。^[8]

1. 確定的 SUDEP: てんかん患者における、死後検査後に死因が判明しない、外傷性および溺死以外の死亡。
   • 確定的 SUDEP プラス: てんかん以外の併発疾患の存在が含まれ、死亡はてんかんと他の疾患の両方の複合的な影響による可能性があります。
2. おそらく SUDEP: 確定的 SUDEP と同じ基準がすべて満たされていますが、死後検査は行われていません。
3. SUDEP の可能性: 死後検査が行われていないため、死亡に関する情報が不十分です。
4. SUDEP の可能性は低い: 別の死因が判明し、SUDEP が原因である可能性は排除されました。

一貫したリスク要因には以下が含まれます。

• 発作の重症度、てんかんの難治性の増加、および全身性強直間代発作の存在：^[4]最も一貫した危険因子は強直間代発作の頻度の増加である。^[5]
• コンプライアンス不良。^[4]抗てんかん薬の治療レベルの不足、治療レジメンの非遵守、レジメンの頻繁な変更は突然死の危険因子である。^[5]
• 若年性および早期の発作発症年齢^[4]
• 男性^[9]
• 発作中に眠っているとSUDEPの発生が促進される可能性が高い。^[10]
• 薬物乱用やアルコール依存の履歴のある人はSUDEPのリスクが2倍高いことが分かっています。^[11]

SUDEPのリスクを高める遺伝子変異が特定されていますが（いくつかは後述します）、最終的にはその遺伝的リスクは、まだ十分に解明されていない複数の遺伝子の機能によって決まります。これらのイオンチャネル遺伝子と、SUDEP、^[12] SIDS、^[13]予期せぬ突然死（SUD）、^[14]小児期の原因不明の突然死（SUDC）^{[15]などのさまざまな突然}死疾患との間には重複が見られます。多くの遺伝子がQT延長症候群に関与しています。

• 電位依存性カリウムチャネルKV7.1をコードするKCNQ1遺伝子_の変異は、QT延長症候群1（LQT1）などの不整脈やてんかんと関係していることが示唆されている。^{[12] [13]}
• カリウムチャネル遺伝子K CNH2の変異はLQT2で同定されている。^{[13] [12]}
• ナトリウムチャネル遺伝子SCN5Aの変異がLQT3で同定されている。^{[12] [13]}
• カリウムチャネル遺伝子KCNJ2の変異がLQT7で同定されている。^{[12] [13]}
• カルシウムチャネル遺伝子CACNA1Cの変異がLQT8で同定されている。^[12]
• ナトリウムイオンチャネル遺伝子SCN1A、SCN1B、SCN2A、 SCN8AとカリウムチャネルKCNA1は、てんかんおよびSUDEPの両方に関与していることが示唆されている。^{[16] [12]}

SUDEPの発症メカニズムは十分に解明されていないが、おそらくいくつかの病態生理学的メカニズムと状況が関与していると考えられる。最も一般的に関与しているのは発作誘発性低換気と不整脈であるが、個人によって関与するメカニズムは異なり、また1人の個人に複数のメカニズムが関与している場合もある。^[17]

• 心臓因子：SUDEPのいくつかの症例では、不整脈やその他の心臓イベントが関与していることが知られています。^{[5]このような不整脈は}発作性不整脈として定義され、発作性心停止が含まれます。これは、主に側頭葉てんかんの患者にまれに発生します。^{[18] [19]}
• 呼吸器因子：呼吸障害、発作誘発性肺機能障害、脳幹呼吸中枢抑制による中枢性無呼吸が、SUDEPのいくつかの症例で役割を果たしていることが知られています。^[5]
• 脳および自律神経系の調節障害：SUDEPの症例では、発作に関連した脳機能の変化と自律神経系の機能不全の結果として、不整脈や呼吸不全が報告されている。これには、脳シャットダウンと呼ばれる発作後の全般性脳波抑制の症例が含まれるが、その意義は不明である。^[20]
• 遺伝的要因：いくつかの遺伝子の変異は、SUDEPに対する感受性の増加と関連している。これらのうち33％以上は、不整脈に対する感受性の増加につながる変異に関連している。関与する遺伝子には、過分極活性化環状ヌクレオチド依存性チャネル遺伝子（HCN1、HCN2、HCN3、HCN4）が含まれる。^[2]
• 抗てんかん薬：ほとんどの証拠は、抗てんかん薬がSUDEPのリスク増加と関連しているのではなく、むしろその発生率を低下させることを示唆している。^{[21]しかし、いくつかの研究では、}ラモトリギンやカルバマゼピンなどの抗てんかん薬が、女性や特定の個人においてSUDEPのリスクを高める可能性があることを示唆している。^{[22] [23]これは、特定の状況下でこれらの薬剤に関連することが知られている}QT間隔の延長や心拍数の低下などの潜在的な心肺機能の副作用によるものか、^{[17]または高用量の薬剤が発作制御不良の}代替マーカーになる可能性があるためかは不明である。^[24]
• 迷走神経刺激：迷走神経刺激は徐脈や心停止を引き起こし、てんかん患者によく見られる睡眠時無呼吸を悪化させる可能性があるという懸念が提起されている。 ^[17]

現在、小児てんかんにおけるSUDEPの予防に最も効果的な戦略は発作抑制ですが、このアプローチは完全に効果的ではなく、難治性てんかんの場合特に困難です。一般的に認められた臨床推奨事項が存在しないのは、特定の臨床戦略の有効性に関するデータが不足していることを反映していますが、^[17]現在のエビデンスに基づくと、以下が関連している可能性があります。

• 適切な薬物療法と生活習慣カウンセリングによるてんかん発作のコントロールが予防の焦点である。^[5]
• リストバンドを使用して発作を検知し、装着者の呼吸が止まったり心臓に問題が生じたりした場合に介護者に警告を発することができる。^{[25] [26]}
• ストレスの軽減、運動への参加、夜間の監視によりSUDEPのリスクを最小限に抑えられる可能性がある。^[2]
• てんかん患者と暮らす人々が発作に対して適切な応急処置を行う方法を知っていれば、死亡を防ぐことができるかもしれない。 ^[5]
• 発作を伴う不整脈のある人は、オンデマンド心臓ペーシングの適応を判断するために、広範囲にわたる心臓検査^[2]を受けるべきである。^[17]
• てんかん手術が成功すればSUDEPのリスクは軽減される可能性があるが、これは発作のコントロールの結果に依存する。^[17]
• 睡眠中の呼吸を改善するために窒息防止枕の使用を推奨する専門家もいるが、実験的研究が不足しているためその効果は証明されていない。^[5]
• SUDEPに関する情報を個人や親族に提供することは有益である。^{[20] [27]}
• 夜間監視^[9]

• 米国では、SUDEPの発生率は、てんかん患者1000人あたり年間約1.16件です。^{[28]比較すると、}デンマークの研究では、1〜35歳の個人における突然の心臓死（SCD）の発生率は10万人年あたり1.9件であることがわかりました。^[29 ]一方、西洋諸国では、生後1年以内に乳児2000人に1人がSIDSで死亡します。^[30]これは、乳児や一般人口と比較すると、てんかん患者では突然の予期せぬ死がより一般的であることを意味します。
• SUDEPはてんかん患者の死亡原因の8～17％を占める。^[31]
• てんかんを患う若年成人の突然死のリスクは一般人口に比べて20～40倍に増加する。^{[32] [33] [20]}
• SUDEPは、薬剤抵抗性てんかん患者におけるてんかん関連死の第1位の原因である。^[20]
• てんかんを患う小児は40年以内に突然死する累積リスクが7％ある。^[20]
• 小児人口において、SUDEPは重度の早期発症てんかんによる死亡の30～50％を占め、毎年てんかん患者の500～1000人に1人が罹患しています。^{[34] [35]}

• マーサ・パーク・カスティス
• キャメロン・ボイス

• Harden, C; Tomson, T; Gloss, D; Buchhalter, J; Cross, JH; Donner, E; French, JA; Gil-Nagel, A; Hesdorffer, DC; Smithson, WH; Spitz, MC; Walczak, TS; Sander, JW; Ryvlin, P (2017 年 4 月 25 日)。「診療ガイドラインの要約: てんかん患者における突然の予期せぬ死亡の発生率とリスク要因: 米国神経学会および米国てんかん学会のガイドライン策定、普及、実施小委員会の報告書」。神経 学。88 ( 17): 1674–1680。doi : 10.1212 /WNL.0000000000003685。PMID 28438841。