SNPアノテーション

一塩基多型アノテーション（SNPアノテーション）とは、SNPアノテーションツールを使用して個々のSNPの効果や機能を予測するプロセスです。SNPアノテーションでは、生物学的情報が抽出、収集され、クエリに適した明確な形式で表示されます。SNP機能アノテーションは通常、核酸およびタンパク質配列に関する利用可能な情報に基づいて実行されます。^{[ 1 ]}

一塩基多型（SNP）は、主要なバイオマーカーとして機能するため、ゲノムワイド関連研究において重要な役割を果たします。SNPは、事実上すべての個体集団に多数存在するため、現在では最もよく用いられるマーカーとなっています。これらのバイオマーカーの位置は、機能的意義の予測、遺伝子マッピング、集団遺伝学の観点から非常に重要となる可能性があります。^{[ 3 ]}各SNPは、特定の位置における2個体間のヌクレオチド変化を表します。SNPは、すべての個体に見られる最も一般的な遺伝子変異であり、一部の種では100～300 bpごとに1つのSNPが存在します。^{[ 4 ]}ゲノム上には膨大な数のSNPが存在するため、遺伝子型判定と解析を迅速化するために、潜在的な影響に基づいてSNPの優先順位付けを行う必要性が明確にあります。 ^{[ 5 ]}

多数のSNPをアノテーションすることは困難で複雑なプロセスであり、このような大規模なデータセットを処理するには計算手法が必要です。さまざまな生物のSNPアノテーション用に多くのツールが開発されています。これらのツールの中には、 SNPが密集してサンプリングされている生物（ヒトなど）での使用に最適化されているものもありますが、現在、種に特化していない、またはモデル生物以外のデータをサポートするツールはほとんどありません。SNPアノテーションツールの大部分は、SNPの推定される有害効果を計算によって予測します。これらのツールは、SNPがエクソン、スプライス部位、または転写調節部位などの機能的なゲノム領域に存在するかどうかを調べ、さまざまな機械学習アプローチを使用して、SNPが持つ可能性のある対応する機能的効果を予測します。しかし、機能的に重要なSNPを優先するツールとシステムには、いくつかの制限があります。第一に、単一の生物学的機能に関してSNPの推定される有害効果を調べているため、SNPの機能的意義に関する部分的な情報しか得られません。第二に、現在のシステムはSNPを有害または中立のグループに分類します。^{[ 6 ]}

希少変異は、マイナーアレル頻度（MAF）が0.01未満の単一ヌクレオチド多型（SNP）として定義されます。 ^{[ 7 ]}その結果、対応する予測方法のトレーニングデータは異なる場合があり、特定の目的に適したツールを選択する際には注意が必要です。この記事では、「SNP」はSNPとSNVの両方を意味しますが、読者は両者の違いに留意する必要があります。

SNPアノテーションには、様々な種類の遺伝子情報やゲノム情報が使用されます。各アノテーションツールが使用する機能の違いに基づいて、SNPアノテーション方法は大まかに以下のカテゴリに分類できます。

利用可能な膨大な量のNGSデータに注釈を付けるには、現在、多数のSNP注釈ツールが利用可能です。これらのツールの中には、特定のSNPに特化したものもあれば、より汎用的なものもあります。利用可能なSNP注釈ツールには、SNPeff、Ensembl Variant Effect Predictor (VEP)、ANNOVAR、FATHMM、PhD-SNP、PolyPhen-2、SuSPect、F-SNP、AnnTools、SeattleSeq、SNPit、SCAN、Snap、SNPs&GO、LS-SNP、Snat、TREAT、TRAMS、Maviant、MutationTaster、SNPdat、Snpranker、NGS – SNP、SVA、VARIANT、SIFT、LIST-S2、PhD-SNP、FAST-SNPなどがあります。SNP注釈ツールで使用される機能とアプローチを以下に示します。

バリアントアノテーションツールは、機械学習アルゴリズムを使用してバリアントアノテーションを予測します。アノテーションツールによって使用されるアルゴリズムは異なります。一般的なアルゴリズムには以下のようなものがあります。

• 区間/ランダムフォレスト（例：MutPred、SNPeff）
• ニューラルネットワーク- 例: SNAP
• サポートベクターマシン- 例: PhD-SNP、SNPs&GO
• ベイズ分類（例：PolyPhen-2）

バリアントアノテーションには、多数のツールが利用可能です。しかし、データ処理に関する定義ルールがアプリケーションごとに異なるため、異なるツールによるアノテーション結果は必ずしも一致するとは限りません。利用可能なツールを完全に比較することは事実上不可能です。すべてのツールが同じ入力と出力、あるいは同じ機能を持っているわけではありません。以下に、主要なアノテーションツールとその機能領域をまとめた表を示します。

^{[ 52 ]}

異なる注釈は、変異体の機能の多様な側面を捉えています。^{[ 53 ]}複数の多様な機能注釈を同時に使用することで、全エクソームおよび全ゲノムシーケンス研究の希少変異体の関連解析能力を向上させることができます。^{[ 54 ]}機能注釈をバイオバンク規模のコホートに組み込むことで、一般的な変異体と希少変異体の機能情報に基づく表現型-遺伝子型関連解析を可能にするツールがいくつか開発されています。^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]}

次世代のSNPアノテーションWebサーバーは、コアバイオインフォマティクスリソースにおけるデータ量の増加を活用し、必要に応じてインテリジェントエージェントを使用してさまざまなソースからデータを取得できます。ユーザーの視点からすると、一連のSNPを送信して1ステップで結果を受け取る方が効率的であり、メタサーバーが最も魅力的な選択肢となります。^{[ 59 ]}ただし、SNPアノテーションツールが配列、構造、制御、経路などを網羅する異種データを提供する場合、データを意思決定アルゴリズムに統合するためのフレームワークと、ユーザーがどのデータが関連性があり、どのデータが関連性がないかを評価できる定量的信頼度尺度も提供する必要があります。^{[ 59 ]}