Pセレクチン

Pセレクチンは、ヒトではSELP遺伝子によってコードされるI型膜貫通タンパク質である。^{[ 5 ]}

Pセレクチンは、血管の内壁を覆う活性化内皮細胞および活性化血小板の表面において、細胞接着分子（CAM）として機能します。活性化されていない内皮細胞では、ワイベル・パラデ小体と呼ばれる顆粒に貯蔵されています。活性化されていない血小板では、Pセレクチンはα顆粒に貯蔵されています。

Pセレクチンの別名には、CD62P、顆粒膜タンパク質140（GMP-140）、血小板活性化依存性顆粒外膜タンパク質（PADGEM）などがあります。1989年に内皮細胞で初めて同定されました。^{[ 6 ]}

Pセレクチンをコードする遺伝子SELPは、ヒトでは染色体1q21-q24に位置し、50kb以上の長さを持ち、17個のエキソンを含んでいます。^{[ 7 ]} Pセレクチンは、巨核球（血小板の前駆細胞）と内皮細胞で恒常的に発現しています。^{[ 8 ]} Pセレクチンの発現は、2つの異なるメカニズムによって誘導されます。まず、Pセレクチンは巨核球と内皮細胞で合成され、そこで分泌顆粒の膜に選別されます。^{[ 9 ]}巨核球と内皮細胞がトロンビンなどのアゴニストによって活性化される と、Pセレクチンは顆粒から形質膜に急速に移行します。^{[ 10 ]} 第二に、P-セレクチンmRNAおよびタンパク質の増加は、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、LPS、インターロイキン4（IL-4）などの炎症性メディエーターによって誘導されます。TNF-αとLPSはマウスモデルではmRNAとタンパク質の両方のレベルを増加させますが、ヒト内皮細胞のmRNAには影響を与えないようです。一方、IL-4は両種でP-セレクチン転写を増加させます。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} P-セレクチンの合成の増加は、タンパク質を細胞表面に送達する上で重要な役割を果たす可能性があります。虚血性脳卒中患者では、血漿P-セレクチン濃度はプラスミノーゲンアクチベーター阻害因子-1活性および組織プラスミノーゲンアクチベーター活性と高い相関があることが報告されています。^{[ 14 ]}

Pセレクチンは、内皮細胞と血小板に存在し、それぞれワイベル・パラデ小体とα顆粒に貯蔵されています。IL -4やIL-13などの炎症性サイトカインに応答して、Pセレクチンは内皮細胞の形質膜に移行します。^{[ 15 ]} Pセレクチンの細胞外領域は、他のセレクチンと同様に、N末端のC型レクチン様ドメイン、EGF様ドメイン、および短い共通反復配列（約60アミノ酸）を持つ補体結合タンパク質様ドメイン（補体制御タンパク質：CRPと同じ）の3つの異なるドメインで構成されています。CRP反復配列の数は、細胞外領域におけるセレクチンの種類を区別する主要な特徴です。ヒトでは、Pセレクチンは9つの反復配列を持ち、Eセレクチンは6つ、Lセレクチンは2つしかありません。Pセレクチンは膜貫通領域に固定されており、その後に短い細胞質尾部領域が続きます。^{[ 16 ]}

Pセレクチンの主要なリガンドはPセレクチン糖タンパク質リガンド-1（PSGL-1）であり、これはほとんどすべての白血球に発現しているが、Pセレクチンはヘパラン硫酸やフコイダンにも結合する。PSGL-1は好中球、好酸球、リンパ球、単球などの様々な造血細胞上に存在し、これらの細胞のテザリングと接着を媒介する。しかし、PSGL-1はPセレクチンに特異的ではなく、EセレクチンとLセレクチンの両方のリガンドとしても機能することができる。^{[ 17 ]}

Pセレクチンは、炎症時に白血球（白血球）が損傷部位に最初に集積する際に重要な役割を果たします。炎症時にヒスタミンやトロンビンなどの分子によって血管内皮細胞が活性化されると、Pセレクチンは細胞内部から血管内皮細胞表面へと移動します。

トロンビンは、内皮細胞からのPセレクチン放出を刺激するトリガーの1つであり、最近の研究では、Pセレクチン放出に関与するCa2+非依存性経路が^{追加で示唆されている。 [ 18 ]}

好酸球および好中球上のPセレクチンのリガンドは、類似したシアル酸含有、プロテアーゼ感受性、エンドβ-ガラクトシダーゼ耐性構造であり、Eセレクチンについて報告されているものとは明らかに異なり、炎症反応中の動員におけるPセレクチンとEセレクチンの異なる役割を示唆している。^{[ 19 ]}

Pセレクチンは、血管損傷部位における血小板の動員と凝集においても非常に重要な役割を果たします。静止状態の血小板では、Pセレクチンはα顆粒の内壁に存在します。血小板が活性化されると（トロンビン、II型コラーゲン、ADPなどのアゴニストを介して）、膜反転が起こり、血小板からα顆粒と濃染顆粒が放出され、顆粒の内壁が細胞外に露出します。その後、Pセレクチンは血小板とフィブリン、および血小板同士の結合を介して血小板凝集を促進します。

Pセレクチンは、まだ十分に特徴づけられていないアンカータンパク質を介してアクチン細胞骨格に結合します。 ^{[ 20 ]}

Pセレクチンは、Eセレクチンと同様に腫瘍転移において機能的な役割を果たしている。^{[ 21 ]} Pセレクチンは、刺激を受けた内皮細胞と活性化血小板の両方の表面に発現し、それぞれ癌細胞が血流に侵入して転移するのを助け、局所的な複数の増殖因子を提供する。^{[ 22 ]}さらに、血小板は血管内の腫瘍細胞や白血球と複合体を形成することで腫瘍転移を促進し、マクロファージによる認識を阻害する。これは、遠隔臓器への腫瘍微小塞栓の播種に寄与すると考えられている。^{[ 23 ]}マウスを用いた生体内実験では、循環血小板の減少が癌転移を減少させる可能性があることが示されている。^{[ 24 ]}

オリゴ糖シアリル化Lewis x (sLe(x))は腫瘍細胞の表面に発現し、E-セレクチンおよびP-セレクチンによって認識され、腫瘍の転移において重要な役割を果たします。しかし、4T1乳癌細胞株では、E-セレクチン反応性はsLe(x)依存性であるのに対し、P-セレクチン反応性はsLe(x)非依存性であり、P-セレクチン結合はCa ²⁺非依存性かつ硫酸化依存性であることを示唆しています。^{[ 25 ]}硫酸化リガンドの1つは、グリコサミノグリカン（GAG）の一種であるコンドロイチン硫酸です。腫瘍転移におけるその活性は、腫瘍転移を阻害する機能を持つヘパリンの添加によって調べられています。GAGに加えて、ムチンはP-セレクチンを介した腫瘍転移において注目されています。^{[ 26 ]}ムチンを選択的に除去すると、生体内および試験管内でP-セレクチンと血小板との相互作用が減少します。^{[ 23 ]}

ヘパリンは、グリコサミノグリカンの一つであるヘパラン硫酸をエンドグリコシダーゼが分解するのを防ぎ、Pセレクチンを効果的に阻害する抗ヘパラナーゼ活性を持つことが古くから知られています。^{[ 27 ]} 数多くの臨床試験でヘパリンの腫瘍進行に対する顕著な効果が示されていますが、^{[ 28 ]} 有害な出血合併症を引き起こす可能性があるというリスクがあるため、抗がん剤としてのヘパリンの使用は制限されています。これらの理由から、Pセレクチンを標的とする新しい化合物の開発が現在、がん治療のために登場しています。その中でも、半合成硫酸化トリマンノースCC結合ダイマー（STMC）のPセレクチンに対する阻害活性は、生体動物モデルでの腫瘍転移の減弱によって示されており、腫瘍細胞と内皮細胞間の相互作用の阻害が腫瘍の拡散を阻止する上で重要であることを示しています。^{[ 29 ]}

クリザンリズマブはPセレクチンに対するモノクローナル抗体である^{[ 30 ]} 。これは現在、2019年11月15日にノバルティス社によって鎌状赤血球症患者の血管閉塞性クリーゼの適応症として承認されている。

• セレクチン

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるPセレクチン
• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP16109（ヒトPセレクチン）。
• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのQ01102（マウスPセレクチン）。