未熟児網膜症

未熟児網膜症（ROP）は、水晶体後線維増殖症（RLF）やテリー症候群とも呼ばれ、一般的には新生児集中治療を受けた未熟児に起こる眼疾患で、肺の未熟な発達のため酸素療法が用いられる。 ^[2]網膜血管の無秩序な成長によって引き起こされると考えられており、瘢痕化や網膜剥離を引き起こす可能性がある。ROPは軽度で自然に治癒することもあるが、重篤な場合には失明につながる可能性がある。したがって、すべての未熟児はROPのリスクがあり、極低出生体重はさらなるリスク要因である。酸素毒性と相対的低酸素症の両方がROPの発症に寄与する可能性がある。

妊娠4ヶ月目までに、胎児の網膜は血管新生を始めます。このような血管の形成は、自然または人工的に供給される酸素の量に非常に敏感であるようです。まれに、NDP遺伝子の変異を持つ患者の一部にROPが見つかりました。これは通常、より有害なノリー病に関連しています。^{[3] [4] [5]}

ROP の発症にはさまざまな危険因子が関与します。危険因子は次のとおりです。

• 未熟児^[6]
• 酸素への高曝露
• 低出生体重
• さまざまな種類の感染症
• 心臓の欠陥
• 貧血
• ビタミンEレベルが低い

発達の過程で、血管は網膜の中心部から外側に向かって成長します。このプロセスは、通常の出産時期の数週間前に完了します。しかし、未熟児では、このプロセスはまだ完了していません。血管が異常に成長して分岐すると、赤ちゃんはROPを発症しやすくなります。これらの異常な血管は、網膜の平面から成長し、眼内で出血することがあります。血液と異常な血管が再吸収されると、複数の帯状の膜が生じ、網膜を引き上げ、網膜剥離を引き起こし、最終的には6か月未満で失明する可能性があります。^{[引用が必要]}

通常、網膜の成熟は子宮内で進行し、妊娠満期には網膜の内側部分（鼻側網膜）は完全に血管化されるが、外側部分（側頭網膜）は不完全な血管化にとどまる。^[7]血管の正常な成長は網膜の比較的酸素の少ない領域に向けられるが、血管は網膜面内に留まり、硝子体液には成長しない。過剰な酸素が与えられると、正常な血管は劣化し、発達しなくなる。過剰な酸素環境が除去されると、血管は急速に再形成を開始し、網膜から眼の硝子体液に成長する。^{[7] [8]}

ROP の重要な疾患要素は線維血管増殖です。これは異常な新血管の成長であり、退行することもあります。しかし、進行することがよくあります。これらの新血管の成長に伴って線維組織 (瘢痕組織) が収縮し、網膜剥離を引き起こす可能性があります。病気が進行するかどうかは、全体的な健康状態、出生体重、初期診断時の ROP の段階、および「プラス疾患」の有無など、複数の要因によって決定されます。酸素補給への曝露はリスク要因ではありますが、この疾患の発症の主なリスク要因ではありません。酸素補給の使用を制限すると ROP の発生率は低下しますが、死亡を含む他の低酸素症関連の全身性合併症のリスクが高まる可能性があります。 ^[9]

ROP 患者、特に治療を必要とする重篤な疾患を発症した患者は、後年、斜視、緑内障、白内障、近視(近眼) になるリスクが高くなるため、これらの疾患を予防または検出して治療するために毎年検査を受ける必要があります。

ROP 疾患の段階は、国際未熟児網膜症分類 (ICROP) によって定義されています。

高齢患者の場合、病気の症状は十分に説明できませんが、ICROP 段階の残余症状や二次的な網膜反応が見られます。

活動性ROPの所見を記述するために使用されるシステムは、国際未熟児網膜症分類（ICROP）と呼ばれています。^[10] ICROPは、病気を記述するためにいくつかのパラメータを使用します。それらは、病気の場所（ゾーン）、時計時間に基づく病気の円周範囲、病気の重症度（ステージ）、および「プラス疾患」の有無です。分類の各側面には技術的な定義があります。この分類は、主要な臨床試験で使用されました。2005年に改訂されました。^[11]

ゾーンは視神経を中心としています。ゾーン I は網膜の後部ゾーンで、視神経から黄斑までの距離の 2 倍の半径を持つ円として定義されます。ゾーン II は、内側の境界がゾーン I によって定義され、外側の境界が視神経から鼻鋸状縁までの距離として定義される半径によって定義される環状部です。ゾーン III は、網膜の残存する側頭三日月体です。

病気の周囲範囲は、目の上部をアナログ時計の文字盤の12に見立てたセグメントで表されます。たとえば、ステージ 1は4時から7時までです。（ROPの早期治療からの治療適応症以来、範囲はあまり重要ではありません。）^[12]

ステージは、血管網膜と無血管網膜の接合部における検眼鏡検査の所見を説明します。

• ステージ1はかすかな境界線です。
• ステージ2は高くなった尾根です。
• ステージ3は網膜外線維血管組織です。
• ステージ4は亜全網膜剥離です。
• ステージ5は網膜剥離の完全進行です。

プラス病は、どの段階でも主要な合併症の要因として現れる可能性があります。プラス病の特徴は次のとおりです。

• 網膜後部細動脈に著しい血管拡張と曲がりが観察される。これは網膜を通る血流の増加を反映している。^[13]
• 硝子体混濁と前房混濁^[13]
• 虹彩血管充血^[13]
• 水晶体上に成長した未熟な血管や水晶体血管膜が残存し、瞳孔の拡張を制限します。^[13]

鑑別診断の最も難しい点は、他の 2 つの疾患との類似性から生じる可能性があります。

• 家族性滲出性硝子体網膜症は遺伝性疾患であり、満期産児の網膜血管形成にも障害を引き起こします。
• 牽引性網膜剥離を引き起こす可能性のある持続性胎児血管は、区別が難しいが、通常は片側性である。

ROPの乳児のほとんどは、妊娠期間が31週以下（出生体重に関係なく）か、出生体重が1250グラム（2.76ポンド）以下です。これらの指標は、乳児がROPのスクリーニングを受けるべきかどうかを判断するために一般的に使用されますが、特に発展途上国では、一部のセンターでは出生体重のスクリーニング基準を1500グラム（3.3ポンド）まで拡大しています。^[14]

周産期に重篤な病気（呼吸窮迫症候群、敗血症、輸血、脳室内出血、無呼吸発作など）を患っている未熟児にも、ROP スクリーニングが提供される場合があります。

網膜検査と強膜陥凹の検査は、妊娠30～32 週未満、または生後 4～6 週のいずれか遅い方までに生まれた患者に一般的に推奨されます。その後、血管新生が完了するまで (または病気の進行により治療が必要になるまで)、1～3 週間ごとに繰り返します。

点眼薬で瞳孔を拡張した後、特殊な照明器具（倒像検眼鏡）を使用して網膜を検査します。網膜の周辺部分は、強膜圧によって押し出されることがあります。未熟児の網膜検査は、網膜血管がどの程度成長しているか（ゾーン）と、血管が眼の壁に沿って平らに成長しているかどうか（ステージ）を判断するために行われます。この眼科検査は痛みを伴うことがわかっており、検査中は十分な鎮痛剤を使用することが推奨されています。^[15]血管がゾーンIII（下記参照）まで成長したら、通常はROPのさらなるスクリーニングから子供を解放しても安全です。ROPのステージは、成長している網膜血管の先端（血管と無血管の境界）の特徴を指します。  

タイムリーな介入を可能にするために、ROP を発症するリスクのある乳児のモニタリング システムが実施されます。これらのモニタリング プロトコルは、高リスクの定義が統一されておらず、完全に定義されていないため、地域によって異なります。米国では、専門家の合意声明は、臨床試験から得られたデータに基づいており、Pediatrics 2006 で発表されています。これには、ほとんどの場合、出生体重が 1500 グラム未満または妊娠 30 週未満の乳児が含まれています。最初の検査は生後 4 週間以内に行う必要があり、治療を必要とする病気が目に進行しないことが明らかになるまで、または片目または両目に治療を必要とする病気が発生するまで、毎週定期的に検査する必要があります。病状は急速に進行する可能性があるため、治療は 48 時間以内に行う必要があります。

• 網膜周辺アブレーションはROP治療の主流です。無血管網膜の破壊は、手術室や新生児集中治療室に簡単に持ち運べる固体レーザー光凝固装置で行われます。凍結療法は、プローブを使用して目的の領域を凍結し、局所網膜破壊を行う以前の技術であり、ROPの予防と治療に効果的な方法として多施設臨床試験でも評価されています。しかし、レーザー治療が利用できる場合、炎症やまぶたの腫れの副作用があるため、未熟児の日常的な無血管網膜アブレーションには凍結療法はもはや好まれません。さらに、最近の試験では、病気のより早い段階で治療する方がより良い結果が得られることも示されています。^[16]
• 網膜剥離に進行した重度の網膜剥離（ステージ4 および5）に対しては、強膜バックリングおよび/または硝子体切除手術が考慮される場合があります。この手術には外科的リスクが伴い、一般的に予後が悪いため、この手術を専門とするセンターは世界でもほとんどありません。  
• ベバシズマブ（アバスチン）の硝子体内注射は、進行性後部未熟児網膜症の補助療法として報告されている。^[17]ベバシズマブと従来のレーザー療法を比較した2011年の臨床試験では、硝子体内ベバシズマブ単独療法は、ステージ3+の未熟児網膜症の乳児の治療に使用された場合、ゾーン Iの疾患には有意な利点が示されたが、ゾーンIIの疾患には示されなかった。 ^[18]レーザー療法に対する硝子体内アバスチン注射の潜在的な利点としては、必要な麻酔レベルの低減、生存可能な周辺網膜の温存、およびおそらくその後の高度屈折異常の発生率の低減が挙げられる。しかし、この新しい治療法の安全性は、眼合併症および全身合併症の点でまだ確立されていない。後者は理論的には可能であり、ベバシズマブの有効成分は眼の異常な血管の発達を阻害するだけでなく、肺や腎臓などの他の組織の正常な発達も妨げる可能性がある。2018年のコクランレビューでは、抗血管内皮増殖因子薬の有効性とROPへの使用についても検討された。^[19]  
• 経口プロプラノロールはROPの進行を抑える効果について評価されているが、安全性が懸念されている。早産児を経口プロプラノロールと標準治療の併用または標準治療単独にランダムに割り付けた前向きランダム化試験では、経口プロプラノロールはステージ 3への進行の相対リスクを48%、ステージ3プラスへの進行の相対リスクを58%  、ステージ 4への進行の相対リスクを100%低減した。さらに、レーザー治療または硝子体内ベバシズマブ投与の必要性の相対リスクを52%低減した。しかし、新生児の19%は低血圧や徐脈などの重篤な副作用を経験した。^[20]ヒトROPのマウスモデルでの研究では、β遮断薬が網膜血管新生を予防し、血液網膜関門機能不全を改善することが示された。^[21]

• ROP と診断されると、一部のセンターでは生涯にわたるフォローアップ (毎年) が行われます。他のセンターでは、ROP の治療を受けた子供のみが毎年フォローアップされます。
• レーザー治療または抗 VEGF 治療後のフォローアップは個別に行われます。
• 未熟児（ROP の有無にかかわらず）のフォローアップは、センターや国によって異なり、さまざまな国の医療制度の多様な状態を反映しています。

ステージ 1 と 2 では失明に至りません。ただし、より重篤なステージに進行する可能性があります。閾値疾患は、網膜剥離に進行する確率が 50% の疾患として定義されます。閾値疾患は、ステージ 3 の ROP がゾーン I またはゾーン II のいずれかに存在し、少なくとも 5 時間連続または合計 8 時間の疾患があり、プラス疾患が存在する場合に存在します。^[22]ステージ 4 (部分網膜剥離) またはステージ 5 (完全網膜剥離) に進行すると、乳児の視力が大幅に失われたり、完全に失われたりします。

• 近視を含む屈折異常（最も一般的）
• 斜視
• 弱視
• 網膜剥離、網膜牽引、失明
• 緑内障
• 視力、コントラスト感度、視野、輻輳、調節の障害^[23]

ROPの有病率は、新生児医療施設が十分整った先進国では5～8％であるのに対し、中所得国の開発途上国では最大30％である。^[24]

ラテンアメリカ、東ヨーロッパの中所得国、東南アジア、中東地域の先進国では、ROPとROPによる失明が公衆衛生上の問題となっているという証拠が増えています。これらの国では、ROPが子供の失明の最も一般的な原因であることがよくあります。^{[25] [26]}インド、中国、その他のアジア諸国では未熟児に対するサービスの提供が拡大しているため、ROPがますます大きな問題になる可能性が非常に高いです。

重度のROPのリスクがある未熟児の数は、提供されている新生児集中治療のレベルによって異なるという証拠もあります。^[25]開発指数が高く新生児死亡率が非常に低い国（北米、西ヨーロッパなど）では、重度のROPは一般に超早産児、つまり出生時の体重が1kg（2.2ポンド）未満の乳児に限られます。開発スペクトルの反対側、開発指数が非常に低く新生児死亡率が非常に高い国（サハラ以南アフリカの大部分など）では、ほとんどの未熟児が新生児集中治療を受けることができず、生存できないため、ROPはまれです。開発指数が中程度の国では新生児集中治療へのアクセスが改善されていますが、このような環境では新生児ケアが最適ではない可能性があるため、より大きく成熟した赤ちゃんも重度のROPのリスクがあります。これらの調査結果には、主に 2 つの意味があります。第一に、中程度の発展指数を持つ国々では、新生児ケアの改善、体格の大きい乳児の重度の ROP のリスクの軽減、超早産児の生存率の向上のために多くのことができるということ、第二に、これらの環境では、より大きく成熟した乳児を ROP プログラムに含め、定期的に検査して、治療を必要とする ROP を発症している乳児を検出する必要があるということです。

2012年、世界保健機関は世界各地の早産率と未熟児の数に関するデータを発表しました。^[27]この報告書には主に3つの調査結果が含まれています。

• 早産にはさまざまな原因があり、予防は困難です。
• 早産は多くの国で新生児死亡の最も一般的な原因であり、早産の合併症により年間100万人もの乳児が死亡しており、
• 早産の数は現在1,500万と推定されており、増加傾向にあります。

この病気は、1942年にセオドア・L・テリーによって報告された未熟児で初めて発見されました。^[28] 1941年から1953年の間に、世界中で12,000人以上の赤ちゃんがこの病気にかかりました。しかし、小児疾患の専門家であるケイト・イザベル・キャンベル（1889-1986）は、1951年に後水晶体線維増殖症（未熟児の失明）と加湿器内の酸素レベルとの関連を証明しました。^[29]

ソウルミュージシャンのスティーヴィー・ワンダー、俳優のトム・サリバン、ピアニストのデレク・パラヴィチーニ、ジャズ歌手のダイアン・シューア、歌手のジルベール・モンタニエなど、この病気にかかった有名人は数人いる。この流行の最初の症例は、1941年のバレンタインデーにボストンで未熟児が診断されたときだった。その後、世界中で症例が見られるようになったが、その時点では原因は不明だった。1951年までに、発症率と富裕度の間に明確な関連があることが明らかになった。多くの症例は、医療が組織化され資金が豊富な先進国で見られた。2人のイギリス人科学者は、この病気の原因は酸素毒性であると示唆した。そのような裕福な地域で未熟児として生まれた乳児は、人工的に高濃度の酸素を注入した保育器で治療された。ラットを使った研究ではこの原因の可能性が高いと思われたが、この関連は最終的に、アメリカの小児科医が行った物議を醸す研究によって確認された。一部のグループ^[30]には通常の酸素濃度の保育器が与えられ、他のグループには酸素濃度を「削減」した。後者のグループでは病気の発生率が低かった。その結果、保育器内の酸素濃度が低下し、流行は止まった。^[31]

• 国立眼科研究所 (NEI) による未熟児網膜症リソース ガイド。
• ROP に関する Merck Manual のエントリ
• 世界 ROP 会議 ROP に関する国際会議のアーカイブ。