ノリー病

ノリー病は、主に眼に影響を及ぼし、ほとんどの場合失明につながるまれなX連鎖劣性遺伝性疾患です。これは、ノリンシスチンノット成長因子遺伝子の変異によって引き起こされ、ノリー病偽神経膠腫（NDP）遺伝子とも呼ばれます。^{[1] [2]} ノリー病は、網膜剥離などの眼のイベントに続いて、出生時または生後数週間以内に視力障害を呈し、小児期から青年期にかけて進行します。通常は出生前に発生する網膜変性から始まり、出生時（先天性）または乳児期早期（通常は生後3か月まで）に失明します。^[3]

ノリー病の患者は白内障、白瞳（光が当たると瞳孔が白く見える）を発症する可能性があり、さらに眼球の萎縮や虹彩の萎縮など、眼の発達上の問題も併発する可能性がある。^[2]

先天性の眼症状に加えて、この病気に罹患した人の大半は、蝸牛の血管異常によって進行性の難聴を発症します。難聴は通常、幼少期に始まり、最初は軽度ですが、30代または40代までに進行性になります。^{[4] [5]}

この病気に罹患した人のおよそ30～50％は、認知障害、学習障害、運動協調障害、行動異常に遭遇する可能性があります。^[2]これらの発達遅延は、視覚障害のみから予想されるものを超えることがよくあります。さらに、精神病、攻撃性、認知機能低下などの行動上の問題が患者に現れることがあります。知的障害は症例の20～30％で観察されており、認知症はまれではあるものの、成人後期に現れることがあります。患者の約15％は、この病気のすべての特徴を発症すると推定されています。^[6]

X連鎖劣性遺伝のため、ノリー病はほぼ男性に発症する。非常に稀なケースでのみ、女性がノリー病と診断され、症状のある女性保因者の症例が報告されている。^{[7] [8]}特定の民族や人種グループとは関連しない非常に稀な疾患で、症例は世界中で報告されている（北米、南米、ヨーロッパ、アジア、オーストラリアを含む）。^{[9] [10] [11] [12]} 400件以上の症例が報告されているが、この疾患の有病率と発症率は依然として不明である。^{[13] [14]}

ノリー病で最初に観察される最も顕著な症状は眼の症状である。初期の特徴は通常出生時または乳児期初期に特定され、親はしばしば異常な眼の特徴や、子供が光に反応しない点に気づく。^{[15] [16] [17]}最初に目に見える所見は白瞳孔であり、これは水晶体の後ろにある無秩序な組織の塊から生じる灰黄色の瞳孔反射である。この物質にはおそらくすでに剥離した網膜が含まれており、腫瘍と混同されることがあるため、偽神経膠腫と呼ばれる。^{[2] [13]}ただし、罹患した乳児は正常サイズの眼球を持ち、虹彩、前房、角膜、眼圧に異常がない可能性がある。生後数ヶ月で、完全または部分的な網膜剥離が進行する。乳児期から小児期にかけて、患者は病気の進行性変化を経験する可能性がある。^{[2]病気の進行には、硝子体網膜出血、}白内障の形成、虹彩の劣化（虹彩と水晶体または角膜の間に癒着が形成される）、前房の浅化（眼圧の上昇による眼痛の原因となる）などが含まれることが多い。^[2]状況が悪化すると、角膜が不透明になる角膜混濁や帯状角膜症が発生する。眼圧が低下し、眼球が縮小する。ノリー病の最終段階では、眼球が小さく陥没し（眼球癆）、角膜が乳白色に見える。^[2]

ノリー病では聴覚症状がよく見られます。進行性の難聴は患者の 85～90% に起こると報告されており、発症は一般的に小児期から 20 代半ばまでに起こります。^{[9] [18]}早期難聴は感音性で、軽度で非対称です。^[2]思春期までに、高周波難聴が現れ始めます。35 歳までに難聴は重度で対称性があり、広範囲にわたります。しかし、研究によると、聴力は低下しますが、上手に話す能力は高いレベルで保たれています。^[5]ノリー病のほとんどの人にとって、ゆっくりと進行する難聴は先天性失明よりも適応が難しい問題です。^[2]

ノリー病患者は認知および行動の症状も呈することがある。ノリー病の男性の約 30 ～ 50% に発達遅延または学習障害がみられる。^[2]精神社会的障害および特徴のはっきりしない行動異常もみられることがある。ノリー病患者 56 名の眼外症状を報告した研究では、認知障害 (患者の 28%)、自閉症スペクトラム障害などの行動上の問題 (患者の 27% が自閉症または自閉症様障害を呈していた)、発作性障害およびてんかんなどの神経学的特徴 (患者の 16% が発作または発作歴を報告していた)、および末梢血管疾患 (患者の 38%) が報告された。^[9]

さらに、視覚障害のある子供は、光知覚の低下により昼と夜の認識に影響し、規則的な睡眠/覚醒サイクルを確立するのに苦労することが示されています。これは、個人の行動、気分、認知能力に影響を及ぼす可能性があります。^[19]これに一致して、ノリー病患者のいくつかの症例報告では、睡眠障害の存在が報告されています。^[20]

末梢血管疾患（PVD）もノリー病と関連している。ノリー病患者56名を対象とした研究では、21名（38%）がPVD（静脈瘤、末梢静脈うっ滞性潰瘍、勃起不全を含む）を報告した。^[9]ノリンというタンパク質が眼と内耳の血管発達に関与していることが知られており、PVDとの関連もあることから、ノリンは体内で重要な血管新生の役割を果たしていると考えられている。^[21]

ノリー病は、Xp11.4 (GeneID: 4693) に位置するNDP遺伝子の変異によって引き起こされる稀な遺伝性疾患です。 ^[22] X 連鎖劣性遺伝形式で遺伝します。つまり、ほぼ男性のみが罹患します。罹患男性の息子は変異を持ちませんが、娘は全員変異の遺伝的保因者となります。女性保因者は通常、臨床症状を示さないものの、その子孫の 50% に変異を伝えます。変異遺伝子を持つ娘も母親と同様に無症状の保因者となりますが、息子の 50% が臨床症状を呈します。^[要出典]

女性が臨床症状を呈する可能性は非常に低い。しかし、網膜異常や軽度の難聴など、ノリー病に関連する症状を呈した女性が少数いるという稀なケースがある。^[13]さらに、症状のある女性保因者のケースも報告されている。^{[7] [8]ノリー病の女性症例につながる可能性のあるシナリオの 1 つは、} NDP遺伝子の両方のコピーに変異がある場合であり、これは血縁家族の場合や自然発生的な体細胞変異によるものである可能性がある。罹患女性の別の説明としては、偏ったX 染色体不活性化が考えられる。後者の場合、変異したNDP対立遺伝子を 1 つ持つ保因者女性は、欠陥のあるノリンの発現率が高くなり、ノリー病の症状の発現につながる可能性がある。^{[7] [8]}

ノリー病は、ノリンシスチンノット成長因子遺伝子（ノリー病（偽神経膠腫）遺伝子またはNDP遺伝子としても知られる）の変異によって引き起こされる。変異には、スプライシングまたはミスセンス変異、および部分的または完全な遺伝子欠失が含まれる可能性がある。^[2] NDP遺伝子の通常の機能は、ノリンと呼ばれるタンパク質を作成するための指示を生成することである。眼および他の身体系の正常な発達にとって、ノリンは極めて重要であると考えられている。^[23]ノリンは、網膜細胞の特殊化および内耳と網膜組織への血液供給の確立にも不可欠であると思われる。網膜細胞の独特の感覚機能の特殊化におけるノリンの役割は、NDPの変異によって妨げられる。^[23]その結果、眼の奥に未熟な網膜細胞が蓄積する。眼に血液を供給する血管の確立におけるノリンの役割が妨げられると、組織は適切に発達できない。^[23]

ノリンは眼の発達に重要であるだけではありません。NDP遺伝子の変異は、体の他のシステムにも影響を及ぼす可能性があります。最も深刻な問題は、NDP 遺伝子の領域における染色体欠失によって引き起こされ、遺伝子産物、または隣接するMAO遺伝子の阻害を引き起こします。変異がノリンの 1 つのアミノ酸を変更するだけの場合、影響はそれほど広範囲ではなく、深刻ではありません。ただし、NDP 変異の場所と種類は、病気の重症度を必ずしも決定するものではありません。まったく同じ変異を持つ患者で、非常に多様な臨床症状が診断されているためです。したがって、他の修飾遺伝子が関与している可能性が非常に高いです。一方、特定の構造的に重要なアミノ酸が変更された場合 (たとえば、推定シスチン ノットを形成するシステイン)、臨床結果はより深刻であることが示されています。^[24]

ノリー病および他のNDP関連疾患は、臨床所見と分子遺伝学的検査を組み合わせて診断されます。分子遺伝学的検査では、罹患男性の約95％で疾患の原因となる変異が特定されます。^{[2]臨床診断は}眼の所見に依存します。ノリー病は、出生後3か月まで眼の後ろに灰黄色の線維性血管腫瘤が見つかった場合に診断されます。医師はまた、生後3か月から8～10歳までの病気の進行を調べます。これらの進行には、白内障、虹彩萎縮、前房の浅化、眼球の縮小などがあります。^[2]この病気の子供は、光しか知覚できないか、まったく視力がありません。^[要出典]

分子遺伝学的検査は、初期診断のほか、診断検査（眼科検査による診断など）の確認、女性の保因者検査、出生前診断、着床前遺伝子診断にも用いられる。臨床分子遺伝学的検査には3種類ある。男性の約95％では、配列解析によりNDP遺伝子のミスセンス変異およびスプライス変異、および遺伝子の一部または全部の欠失が検出される。^{[2]欠失/重複解析は、}顕微鏡的欠失である変異の15％を検出するために使用できる。これは、女性の保因者検査にも使用される。最後に使用される検査は連鎖解析であり、これは最初の2つのタイプが利用できない場合に使用される。連鎖解析は、疾患に罹患している家族が複数いる場合にも推奨される。^[2]

MRIはノリー病に伴う網膜異形成の診断によく使用されます。しかし、網膜異形成は、MRIでは胎児血管の残存や、13トリソミーおよびウォーカー・ワールブルグ症候群の異形成と区別がつかない場合があります。^[25]

ノリー病の既往歴がある家族の場合、遺伝カウンセリングとノリー病の子宮内診断が考慮される場合がある。^[26] 子宮内診断には、羊水穿刺による遺伝子検査と胎児の眼を検査する超音波検査が含まれると報告されている。生後1日目に麻酔下での眼科検査によって診断が確定した症例も報告されている。^{[26] [27]}

ノリー病患者に対する介入および治療の最も一般的な領域は、眼、聴覚、行動の管理です。眼（目）の管理については、患者は出生時または診断時にすでに完全な網膜剥離を起こしていることが多いため、外科的介入は提案されないことがよくあります。ただし、網膜剥離が不完全な症例では、早期の手術またはレーザー治療が有益であるという証拠がいくつかあります。^{[2] [27] [28]手術は眼圧上昇の治療にも使用される可能性があり、まれに眼球}摘出（除去）が痛みの抑制に考慮される場合もあります。 ^[2]

ノリー病患者の多くは（85～90％）、10代で進行性の難聴を経験します。ほとんどの場合、補聴器の使用は中年期または後期成人期まで有効であることが示されています。より重度の難聴の場合は、人工内耳も考慮されることがあります。^{[2] [9] [18]}

ノリー病患者の30～50%に発達遅延や認知障害が見られることが報告されています。さらに、行動上の問題も報告されています。言語聴覚士や作業療法士と連携するなどの支援的介入や治療は、これらの患者の教育機会を最大限に高めるために利用できます。^[2]さらに、視覚障害や聴覚障害のある子供を最もよくサポートする方法を教師やスクールカウンセラーに訓練することは、非常に有益です。^[要出典]

ノリー病患者を定期的にモニタリングすることが、この病気を最善に管理するために推奨されます。これには、視力が著しく低下している場合でも、眼科医による定期的なフォローアップが含まれます。さらに、ノリー病患者の多くは難聴を発症するため、難聴を定期的にモニタリングすることは、難聴を早期に検出し、適切に管理するために有益です。^[2]最近では、ノリー病などの病気を抱える患者に優れたケアを提供するために、デュアル センサリー クリニックの使用が提案されています。たとえば、ロンドンのグレート オーモンド ストリート病院(GOSH) は、ノリー病などの病気を抱える患者の患者体験を改善することを目的として、新しい視覚と聴覚センターを建設しています。^[29]デュアル センサリー クリニックの利点には、ノリー病の管理に携わるさまざまな医療専門家 (HCP) (眼科医や聴覚学者など) 間のコミュニケーションが改善されることや、感覚障害のある患者の管理と対応に関するベスト プラクティスについてスタッフをより一貫してトレーニングできることなどがあります。^[要出典]

ノリー病患者はコミュニケーションの困難さから社会から孤立していると感じることがよくあります。難聴も経験している場合、この心理的負担は増大することが示されています。たとえば、ノリー病患者の多くは、難聴の発症と相関して一時的なうつ病を経験すると報告されています。^[9]このため、ノリー病患者への精神的サポートの提供は、生活の質を向上させ、病気の負担を軽減するという点で、臨床治療戦略と同じくらい重要です。^[要出典]

ノリー病を理解し、ノリー病患者の生活を改善する方法に関する研究が進行中です。たとえば、ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジのグレート・オーモンド・ストリート小児保健研究所 (UCL GOSICH) では、ノリー病の耳と目の発達変化を研究し、現在の治療戦略を改善する方法を理解することを目指しています。^[30] UCL GOSICH のグループは、特にこの病気の難聴の側面と、遺伝子治療で治療できるかどうかに焦点を当てています。^[要出典]

1961年、メッテ・ワールブルクという名のデンマークの眼科医が、7世代にわたって7例の遺伝性変性疾患を示したデンマーク人家族について報告した。徹底的に調査された最初の家族は、生後12か月の男児だった。生後3か月の時点での検査では、水晶体が不透明で虹彩が悪化している以外は正常であることが確認された。^[31]水晶体の後ろの領域は、成長する黄色い腫瘤で満たされていた。5か月後、網膜の癌性腫瘍である網膜芽細胞腫の疑いのため、左眼を摘出した。組織学的検査では、後眼房に未分化（未熟、未発達）なグリア組織に囲まれた出血性壊死性腫瘤が示された。診断には、網膜の偽腫瘍、網膜・毛様体・虹彩色素上皮の過形成、網膜内層の低形成および壊死、白内障、眼球癆が含まれていた。医師は腫瘍を疑っていたが、眼球の内部の奇形につながる発達障害であることが判明した。眼が機能していなかったため、細胞はすでに死に始めており（壊死）、眼球は機能不全（眼球癆）のために縮小し始めていた。このデンマーク人家族では、これらの症例の7人のうち5人が後年難聴を発症した。また、7人のうち4人は知的能力が低いと判定された。ウォーバーグは、さまざまな医学的分類で文献を調査した後、この病気が原因と思われる同様の症例を48件発見した。^{[31]その後、彼女はこの病気を別の有名なデンマークの眼科医、}ゴードン・ノリー（1855-1941）にちなんで名付けることを提案した。ノリーは、盲人に対する活動と、35年間デンマーク盲人協会で外科医として勤務したことで高く評価されました。^[32] NDP遺伝子は以前は「ノリー病（偽神経膠腫）」遺伝子と呼ばれていましたが、これは現在でもNDPを指す際に広く使用されています。ただし、現在承認されているNDPの名前は「ノリンシスチンノット成長因子」です。^[1]

ノリー病に罹患した人々のための患者団体が 2 つあります。ノリー病協会 (NDA) は 1994 年に設立された米国を拠点とする非営利団体で、ノリー病患者とその家族に情報とサポートを提供することを目的にしています。NDA は 3 年ごとに米国ボストンでノリー病に関する会議を開催しています。ノリー病財団 (NDF) は 2016 年に設立された英国を拠点とする慈善団体です。NDF の主な目的は、家族へのサポートを提供し、ノリー病に関する先駆的な研究を促進することです。同財団は年に 2 回、ノリー病の家族が集まり、経験を共有し、お互いに会って関係や支援ネットワークを構築できるファミリー デーを企画しています。両患者団体の Web サイトには、患者とその家族にとってこの病気に関する有用な情報が掲載されています。^[要出典]

• NCBI遺伝子検査レジストリ