タンパク質毒性

タンパク質毒性は、尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニンなどのタンパク質代謝老廃物の蓄積によって起こります。タンパク質毒性の原因は多く、尿素サイクル異常症、遺伝子変異、タンパク質の過剰摂取、慢性腎臓病や急性腎不全などの腎機能不全などがあります。^{[1] [2] [3] [4]タンパク質毒性の症状には、原因不明の嘔吐や食欲不振などがあります。タンパク質毒性を治療しないと、発作、}脳症、さらなる腎臓障害、さらには死などの重篤な合併症を引き起こす可能性があります。 ^{[1] [5] [6]}

タンパク質毒性は、タンパク質代謝老廃物が体内に蓄積すると発生します。タンパク質代謝の過程では、尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニンなどの窒素老廃物が生成されます。これらの化合物は人体では利用されず、通常は腎臓から排泄されます。^[7]しかし、腎不全などの状態により、機能が低下した腎臓はこれらの代謝老廃物を排泄できず、体内に蓄積して毒性を引き起こします。タンパク質毒性の原因は多数ありますが、この状態は、タンパク質を多く含む食事、具体的には消化・代謝が速い動物性タンパク質を摂取する慢性腎臓病患者に最も多く見られます。その結果、高濃度のタンパク質代謝老廃物が急速に血流中に放出されます。^{[8] [9]}

タンパク質毒性は神経変性疾患において重要な役割を果たします。高タンパク質摂取による病的障害は、タンパク質老廃物の蓄積、タンパク質の効率的な代謝の欠如、またはタンパク質分解によるアミノ酸のオリゴマー化につながります。タンパク質が神経変性疾患を引き起こすメカニズムとしてよく知られているものには、転写機能障害、増殖、病的な細胞質封入体、ミトコンドリアおよびストレス顆粒の機能障害などがあります。^[4]

タンパク質代謝の老廃物の一つであるアンモニアは、特に脳にとって非常に有害で、血液脳関門を通過して認知障害から死に至るまで、さまざまな神経機能障害を引き起こします。脳には、この老廃代謝物の存在を打ち消すメカニズムがあります。脳障害に関与するメカニズムの一つは、アストロサイトのカリウム緩衝作用の障害であり、アストロサイトはここで重要な役割を果たします。しかし、通過するアンモニアが増えると、システムが飽和し、アストロサイトの腫れや脳浮腫を引き起こします。^[10]

尿素は、人間のタンパク質代謝から生じる別の老廃物です。しかし、尿素は成長と生命に不可欠な窒素源として体内で使用されます。尿素サイクルで最も関連性の高い障害は遺伝性であり、尿酸の再吸収を阻害する酵素またはトランスポーターの欠陥につながり、その結果、有毒なアンモニアレベルが上昇します。^[11]

タンパク質の摂取量が多いと、タンパク質の老廃物が多くなることがありますが、これはタンパク質中毒とは異なり、老廃代謝物のレベルが高いことが問題となります。通常、タンパク質の摂取量が摂取した食物の 3 分の 1 を超えると、この状況が発生します。肝臓の能力には限界があり、タンパク質を脱アミノ化できないため、体内の窒素が増加します。尿素の排泄速度は、尿素の生成速度に追いつくことができません。アミノ酸の異化により、アンモニアが有毒なレベルに達する可能性があります。さらに、消化管がタンパク質からアミノ酸を吸収できる速度には限界があります。^[12]

尿酸はタンパク質代謝から生じる老廃代謝物ではありませんが、多くの高タンパク質食には核酸の相対的割合も高く含まれています。2 種類の核酸のうちの 1 つであるプリン (もう 1 つは問題のないピリミジン) は、過剰になると人間の体内で尿酸に代謝され、主に痛風などの問題を引き起こす可能性があります。

腎臓は尿酸の再吸収と排泄に重要な役割を果たしている。腎頂側と基底外側表面にある特定のトランスポーターが血清中の尿酸値を調節する。尿酸は他の窒素誘導体ほど毒性はない。低濃度では血液中で抗酸化作用がある。腎臓に障害のある人は尿酸の排泄量が低下し、さらなる腎障害、心血管疾患、糖尿病、痛風など、いくつかの疾患につながる。^[13]

クレアチニンはタンパク質毒性の直接的な指標ではないかもしれないが、高レベルのタンパク質廃棄物にさらされた腎臓の過労によりクレアチニンが増加する可能性があることを言及することは重要である。また、血清クレアチニン値が高いことは、腎臓病による腎濾過率の低下、筋肉分解の結果としての副産物の増加、またはタンパク質の高摂取を示している可能性がある。^[14]

高タンパク質食は、腎臓病患者にとって健康上の懸念事項です。主な懸念事項は、高タンパク質摂取がさらなる腎障害を促進し、タンパク質毒性につながる可能性があることです。糸球体圧の上昇や過剰濾過など、タンパク質摂取量の増加によって引き起こされる生理学的変化は、すでに損傷している腎臓にさらなる負担をかけます。この負担により、タンパク質が適切に代謝されず、結果として毒性を引き起こす可能性があります。高タンパク質食は、腎臓病患者に合併症を引き起こす可能性があり、病気のさらなる進行に関連しています。有名な看護師の健康研究では、腎機能の低下と、すでに腎臓病と診断された人々の動物性タンパク質の食事摂取量の増加との間に相関関係があることがわかりました。^[15]この関連性は、推奨量を超える総タンパク質摂取が腎臓病を加速させ、病気の人のタンパク質毒性のリスクにつながる可能性があることを示唆しています。このため、食事中のタンパク質制限は、タンパク尿がある腎臓病の人に対する一般的な治療法です。タンパク質制限を受けた人は腎臓病の進行速度が遅くなることが示されている。^[16]

しかし、いくつかの研究では、健康な人の高タンパク質摂取による腎機能へのタンパク質毒性の証拠は見つかっていない。^{[17]タンパク質摂取の推奨量を定期的に超える食事は、腎臓の}糸球体濾過率の上昇につながり、体内のホルモン系にも影響を及ぼすことがわかっている。これらの生理学的影響が腎疾患患者に有害であることは十分に確立されているが、これらの反応が健康で十分な腎活動を示す人々に有害であることは確認されていない。腎機能が健康な人では、腎臓はタンパク質代謝の副産物を排泄するために継続的に働き、タンパク質毒性の発生を防いでいる。食事性タンパク質の摂取量の増加に応じて、腎臓は能力を高めて動作し、より多くの尿素を生成してその後体外に排泄することで、体内の恒常性を維持している。老廃物の生成と排泄の増加により腎臓への負担が増加すると主張する人もいるが、他の研究ではこれを裏付けていない。^[15]現在、食事性タンパク質摂取量の増加に反応して起こる腎機能の変化は、体が恒常性を維持するために採用している正常な適応システムの一部であることが証拠から示唆されています。腎臓の機能が正常に働いている健康な人では、食事性タンパク質摂取量の増加がタンパク質毒性や腎機能低下につながることを心配する必要はありません。

慢性腎不全に関連するタンパク質毒性やその他の代謝障害は、動脈硬化、貧血、栄養失調、副甲状腺機能亢進症などのより全身的な合併症に関連していることが示されている。^[18]

原因不明の嘔吐と食欲不振は、タンパク質毒性の兆候です。この 2 つの症状に息のアンモニア臭が伴う場合、腎不全の兆候である可能性が高いです。透析を受けていない腎臓病患者は、タンパク質の過剰摂取が病状の進行を早め、死に至る可能性があるため、可能であればタンパク質の摂取を避けることをお勧めします。問題のほとんどは、タンパク質代謝による濾過されていない毒素と老廃物の蓄積から生じます。

腎臓の機能は、腎臓内の ネフロン（フィルター）が徐々に失われるため、加齢とともに自然に低下します。

慢性腎臓病の一般的な原因としては、糖尿病、心臓病、長期未治療の高血圧^[19]、イブプロフェン、アスピリン、パラセタモールなどの鎮痛剤の乱用などがあります。^[20]多発性嚢胞腎などの腎臓病は遺伝性であり、加齢とともに進行することがあります。^[21]

体内の正常な状態では、タンパク質代謝によってアンモニア、尿素、尿酸、クレアチニンが生成され、腎臓から尿として排泄されます。これらの副産物が体から適切に排泄されない場合、蓄積して非常に有毒になります。タンパク質の摂取はこれらの老廃物の主な発生源です。これらの老廃物の蓄積は、タンパク質を多く含む食事を摂取し、老廃物を適切に排泄できない腎不全患者に発生する可能性があります。^[22]

血中尿素窒素（BUN）検査は、血液中の尿素窒素の量を測定します。血中尿素濃度の上昇（尿毒症）は、通常、腎臓の損傷により体内から尿素が排出されにくいことの指標です。^[22] BUN 濃度の上昇は、腎臓疾患、腎臓結石、うっ血性心不全、発熱、胃腸出血によって引き起こされる可能性があります。BUN 濃度は、妊娠中の人やタンパク質を主食とする人でも上昇することがあります。^[23]

血中のクレアチニン値の上昇は、腎臓の損傷やタンパク質の老廃副産物を適切に排泄できないことの兆候である可能性もあります。

腎臓病や腎不全の確認は、クレアチニンと尿素（血中尿素窒素）の濃度を測定する血液検査を行うことで得られることが多い。 ^[23]クレアチニン血液検査とBUN検査は、通常、診断のために他の血液検査と一緒に行われる。^[24]

タンパク質毒性の治療法としては、血液透析や血液濾過などの腎代替療法が挙げられる。^[25]

低タンパク質の食事、ナトリウム摂取量の減少、運動などのライフスタイルの変更も治療計画の一部として組み込むことができます。

症状に応じて薬が処方されることもあります。腎臓病に処方される一般的な薬には、腎臓を保護することがわかっているアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）などの高血圧薬があります。 ^[26]老廃物の排泄や体液貯留を促進するために利尿薬が処方されることもあります。

腎臓移植手術は、生体または死体ドナーから健康な腎臓をレシピエントに提供するもう一つの治療選択肢である。^[25]

体内にタンパク質代謝老廃物が蓄積すると、痛風、尿毒症、急性腎不全、発作、脳症、死亡などの病気や重篤な合併症を引き起こす可能性があります。尿素、尿酸、アンモニア、クレアチニンなどのタンパク質代謝産物は、人体が正常に機能するために排除しなければならない化合物です。

尿酸が蓄積して血液中の尿酸値が高くなる状態を高尿酸血症といいます。高尿酸血症が長期間続くと、関節内または関節周囲に尿酸ナトリウム結晶が沈着し、痛風と呼ばれる関節炎を引き起こします。^[27]

体が尿素を排出できない場合、尿毒症と呼ばれる重篤な病状を引き起こす可能性があります。尿毒症とは、血液中の尿素濃度が高くなることです。尿毒症の症状には、吐き気、嘔吐、疲労、食欲不振、体重減少、精神状態の変化などがあります。治療せずに放置すると、尿毒症は発作、昏睡、心停止、死につながる可能性があります。^{[28] [29]}

タンパク質毒性などで体がアンモニアを処理または排除できない場合、血流中にアンモニアが蓄積し、高アンモニア血症と​​呼ばれる状態を引き起こします。血中アンモニア濃度の上昇の症状には、筋力低下や疲労などがあります。治療せずに放置すると、アンモニアは血液脳関門を通過して脳組織に影響を及ぼし、記憶障害、発作、混乱、せん妄、過度の眠気、見当識障害、脳浮腫、頭蓋内圧亢進、昏睡、さらには死に至るなど、さまざまな神経精神症状や神経症状を引き起こします。^{[30] [31] [32]}

タンパク質毒性が発生する原因は数多くあるため、タンパク質毒性の有病率を正確に定量化することはできません。

慢性腎臓病（CKD）や末期腎不全（ESRD）の結果として、多くの人がタンパク質毒性を患っています。1988年から2016年までの米国におけるCKD（全ステージ）の有病率は、年間約14.2％で比較的安定しています。^[33] ESRDの治療を受けた人の有病率は、2007年の100万人あたり1927人から2018年には100万人あたり約2284人に増加しています。治療を受けたESRDの有病率は年齢とともに増加し、女性よりも男性に多く、ハワイ先住民と太平洋諸島民では他のどの人種よりも高いです。^[34]しかし、タンパク質代謝物の蓄積を引き起こす疾患を持つ人は、症状が出る前に血液透析を開始するのが一般的であるため、タンパク質毒性の有病率を具体的に定量化することは困難です。^[35]

尿素回路障害は、タンパク質代謝物、特にアンモニアの毒性蓄積も引き起こします。2013年現在、米国では尿素回路障害の発症率は出生31,000人あたり1人と推定されており、毎年約113人の新規症例が発生しています。^[36]

タンパク質毒性、特にアンモニアの蓄積は、出生時にほとんど身体的症状がないまま、尿素回路酵素に重大な欠陥がある早産児に影響を与える可能性があります。臨床症状は出生後数日以内に発現し、治療せずに放置すると重篤な病気や知的障害、または死亡を引き起こす可能性があります。^{[3]新生児の高アンモニア血症は、敗血症のような症状、過換気、体温の変動、}呼吸困難などの視覚的な兆候で診断できます。また、血液パネルを使用して、尿素回路障害による高アンモニア血症と​​他の障害との鑑別診断を行うこともできます。^[37]

ハンチントン病、認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患の患者も、タンパク質毒性の症状を示すことが多い。 ^[38]これらの神経変性疾患によって引き起こされる細胞欠損や遺伝子変異は、遺伝子転写を病理学的に変化させ、タンパク質代謝に悪影響を及ぼす可能性がある。^[4]

• プロテオパシー– 誤って折り畳まれたタンパク質によって引き起こされる損傷