トランスサイレチン

TTR
利用可能な構造物 PDB オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコード一覧 1BM7、1BMZ、1BZ8、1BZD、1BZE、1DVQ、1DVS、1DVT、1DVU、1DVX、1DVY、1DVZ、1E3F、1E4H、1E5A、1ETA、1ETB、1F41、1F86、1FH2、1FHN、1G1O、1GKO、1ICT 、 1III 、1IIK、1IJN、1QAB、1QWH、1RLB、1SOK、1SOQ、1THA、1THC、1TLM、1TSH、1TT6、1TTA、1TTB​​​​​​​​​​​​、1TTC、1TTR、1TYR、1TZ8、1U21、1X7S、1X7T、1Y1D、1Z7J、1ZCR、1ZD6、2B14、2B15、2B16、2B77、2B9A、2F7I 、2F8I、2FBR、2FLM、2G3X 、2G3Z、2G4E、2G4G、2G5U、2G9K、2GAB、2H4E、2M5N、2NOY、2PAB、2QEL、2QGB、2QGC、2QGD、2QGE、2ROX​​​​​​​​​​​​​​、2ROY、2TRH、2TRY、2WQA、3A4D、3A4E、3A4F、3B56、3BSZ、3BT0、3CBR、3CFM、3CFN、3CFQ、3CFT、3CN0、3CN1、3CN2​​​​​​​​、3CN3、3CN4、3CXF、3D7P、3DGD、3DID、3DJR、3DJS、3DJT、3DJZ、3DK0、3DK2、3DO4、3ESN、3ESO、3ESP、3FC8、3FCB、3GLZ、​​​​​​​​​​​​ 3GPS、3GRB、3GRG、3GS0、3GS4、3GS7、3HJ0、3I9A、3I9I、3IPB、3IPE、3KGS、3KGT、3KGU、3M1O、3NEO、3NES、3NEX、3NG5、​​​​​​​​ 3オンスクローナ、3OZL、3SSG、3TCT、3TFB、3U2I、3U2J、3W3B、4ABQ、4ABU、4ABV、4ABW、4AC2、4AC4、4ACT、4ANK、4DER、4DES、4DET、4DEU、​​​​ 4DEW、4FI6、4FI7、4FI8、4HIQ、4HIS、4IIZ、4IK6、4IK7、4IKI、4IKJ、4IKK、4IKL、5TTR、3D2T、3I9P、3IMR、3IMS、​​​​​​​​​​3IMT、3IMU、3IMV、3IMW、3NEE、3P3R、3P3S、3P3T、3P3U、4HJS、4HJT、4HJU、4I85、4I87、4I89、4KY2、4L1S、​​​​​​​​4L1T、4MAS、4MRB、4MRC、4N85、4N86、4N87、4PM1、4PME、4PMF、4PVL、4PVM、4PVN、4PWE、4PWF、4PWG、4PWH、4PWI、4PWJ、4PWK、4QRF、4QXV、4QYA、4TQ8、4TQH、4TQI、4TQP、4WNJ、4WNS、4WO0、4YDM、4YDN、5BOJ、4Y9B、4Y9C、4Y9E、4Y9F、4Y9G 、​​​​​​​​​​​​ 4TKW、4TL4、4TL5、4TLK、4TLS、4TLT、4TM9、4TNE、5AKS、5AKT、5AKV 、5AL0、5AL8、5CR1、4TNF、4TLU、5AYT、4TNG、5EZP、4D7B、5A6I、5E23、5CNH、5E4O、5CN3、5EN3、5DWP、5K1J、5E4A、5HJG、5IHH​​​​​​​​​​​​​​​​​​
識別子
別名	TTR、CTS、CTS1、HEL111、HsT2651、PALB、TBPA、トランスサイレチン、ATTN
外部ID	オミム: 176300 ; MGI : 98865 ;ホモロジーン: 317 ;ジーンカード: TTR ; OMA : TTR - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クリスチャン 染色体18（ヒト）[ 1 ] バンド 18q12.1 始める 31,557,009 bp [ 1 ] 終わり 31,598,833 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） クリスチャン 染色体18（マウス）[ 2 ] バンド 18 A2 | 18 11.47 cM 始める 20,798,337 bp [ 2 ] 終わり 20,807,378 bp [ 2 ]
RNA発現パターン Bgee 人間 マウス（相同体） トップは 脈絡叢上皮 ベータ細胞 肝臓の右葉 網膜色素上皮 膵臓本体 胆嚢 脳梁 生殖腺 C1セグメント 視床下部 トップは 脈絡叢上皮 手綱 肝臓の左葉 毛様体 網膜色素上皮 第四脳室の脈絡叢 ヒト胎児 蝸牛管の前庭膜 性的に未成熟な生物 前庭感覚上皮 より多くの参照発現データ バイオGPS より多くの参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 同一のタンパク質結合 ホルモン結合 タンパク質結合 ホルモン活性 タンパク質ヘテロ二量体化活性 甲状腺ホルモン結合 細胞成分 細胞質 細胞外領域 細胞外エクソソーム 細胞外空間 アズール顆粒内腔 タンパク質含有複合体 生物学的プロセス レチノール代謝プロセス 細胞外マトリックスの組織化 レチノイド代謝プロセス プリン塩基代謝プロセス 好中球脱顆粒 甲状腺ホルモン輸送 輸送 シグナル伝達受容体活性の調節 シグナル伝達 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ アントレ 7276 22139 アンサンブル ENSG00000118271 ENSMUSG00000061808 UniProt P02766 P07309 RefSeq（mRNA） NM_000371 NM_013697 RefSeq（タンパク質） NP_000362 NP_038725 所在地（UCSC） Chr 18: 31.56 – 31.6 Mb Chr 18: 20.8 – 20.81 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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トランスサイレチン（TTRまたはTBPA）は、血漿および脳脊髄液中の輸送タンパク質で、甲状腺ホルモンであるチロキシン（T4 _）とレチノールを肝臓に輸送します。トランスサイレチンという名前は、チロキシンとレチノールを輸送するという意味で付けられました。肝臓はTTRを血液中に分泌し、脈絡叢はTTRを脳脊髄液中に分泌します。

TTRは、電気泳動ゲル上でアルブミンよりも速く移動することから、当初はプレアルブミン^{[ 5 ]}（またはチロキシン結合プレアルブミン）と呼ばれていました。プレアルブミンという名称は誤解を招くと考えられ、アルブミンの合成前駆体ではありません。代替名称であるTTRは、1981年にデウィット・グッドマンによって提案されました。

ヒトのトランスサイレチンタンパク質は、染色体18番の長腕、細胞遺伝学的バンド18q12.1に位置するTTR遺伝子によってコードされている。

それは血清中の他の2つの甲状腺ホルモン結合タンパク質と協調して機能する。

_{脳脊髄液中では、TTRはT4}の主要なキャリアーです。TTRはまた、血液および脳脊髄液中のレチノール結合タンパク質（RBP）との結合を介して、レチノール（ビタミンA）のキャリアーとしても機能します。血液中ではTTRの_T4結合部位の1%未満しか占有されておらず、このことがTTRの解離、ミスフォールディング、凝集を防ぎ、分裂後組織の変性を回避するために利用されています。

チロキシン結合部位に結合する他の多くの小分子が知られており、これには多くの天然物（レスベラトロールなど）、薬剤（タファミジス^{[ 6 ]} 、ジフルニサル[ ^{7 ] [ 8 ] [ 9 ]}、フルフェナム酸）^{[ 10 ]} 、および毒性物質（PCB ^{[ 11 ] ）が}含まれる。トランスサイレチンはペルレカンとも相互作用することが示されている^{[ 12 ]}。

TTRは、肝臓、脈絡叢、網膜色素上皮で合成され、それぞれ血流、脳脊髄液、眼に分泌される、二量体の四次構造を持つ55kDaのホモ四量体です。各モノマーは、 βシート構造に富む127残基のポリペプチドです。2つのモノマーが端のβストランドを介して会合すると、拡張βサンドイッチが形成されます。これらの二量体のうち2つがさらに面対面で会合すると、ホモ四量体構造が生成され、四量体あたり2つのチロキシン結合部位が形成されます。この二量体-二量体界面は、2つのT4結合部位から構成され_、二量体-二量体界面の中で弱い方であり、四量体解離の過程で最初に分離する界面です。^{[ 13 ]}

TTRのミスフォールディングと凝集は、野生型トランスサイレチンアミロイドーシス^{[ 15 ]}、家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）^{[ 16 ] [ 17 ]}、家族性アミロイド心筋症（FAC） ^{[ 18 ]}を含むアミロイド疾患^{[ 14 ]}と関連していることが知られています。

TTR四量体の解離はアミロイド線維形成の律速段階であることが知られている。^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}しかし、TTRが誤集合能を持つためには、モノマーも部分的に変性する必要があり、その結果、アミロイド線維を含む様々な凝集構造が形成される。^{[ 22 ]}

この遺伝子には少なくとも114の疾患原因変異が発見されている。^{[ 23 ]}野生型TTRは解離、ミスフォールディング、凝集を起こし、SSA（老人性全身性アミロイドーシス）を引き起こす可能性があるが、 TTR内の点変異は、変異型および野生型TTRサブユニットから構成される四量体を不安定化させ、より容易な解離および/またはミスフォールディングとアミロイド形成を促進することが知られている。^{[ 24 ]} 30番目の位置のバリンがメチオニンに置換される変異（TTR V30M）は、FAPに最もよく関連する変異である。^{[ 25 ]} 122番目の位置のバリンがイソロイシンに置換される変異（TTR V122I）は、アフリカ系アメリカ人の3.9%が保有しており、FACの最も一般的な原因である。^{[ 18 ]} SSAは80歳以上の人口の25%以上に影響を与えると推定されている。^{[ 15 ]}疾患の重症度は変異によって大きく異なり、一部の変異は人生の最初の10年または20年で疾患を引き起こし、他の変異はより良性である。TTRアミロイドの沈着は一般的に細胞外で観察されるが、TTR沈着物は心臓の心筋細胞内にも明確に観察される。

家族性（遺伝性）TTRアミロイドーシスの治療は、歴史的に遺伝子治療の粗雑な形態として肝移植に依存してきた。 ^{[ 26 ]} TTRは主に肝臓で産生されるため、変異TTR遺伝子を含む肝臓を正常遺伝子に置き換えることで、体内の変異TTRレベルを移植前のレベルの5%未満にまで減らすことができる。しかし、特定の変異は中枢神経系アミロイドーシスを引き起こし、脈絡叢で産生されるため、中枢神経系TTRアミロイドーシスは肝移植による遺伝子治療に反応しない。

2011年、欧州医薬品庁はFAPの改善薬としてタファミジス（Vyndaqel）を承認した。 ^{[ 6 ]}タファミジスはTTRテトラマーを動的に安定化させ、TTRアミロイド形成に必要なテトラマーの解離を防ぎ、自律神経系^{[ 27 ]}および/または末梢神経系および/または心臓の分解を防ぐ。^{[ 21 ]}

TTRは、悪名高いベータアミロイドタンパク質に結合することで、アルツハイマー病の初期段階に関連するプラークにベータアミロイドが蓄積する自然な傾向を防ぐという有益な副作用も持つと考えられています。プラーク形成を防ぐことで、細胞はこの毒性のあるタンパク質形態を取り除くことができ、それによって病気の予防や治療にも役立つと考えられています。^{[ 28 ]}

現在、遺伝学的データ^{[ 29 ] [ 30 ]}および薬理学的データ（タファミジスの臨床試験結果については欧州医薬品庁のウェブサイトを参照）から、アミロイド線維形成の過程が分裂後組織の変性を引き起こし、FAP、そしておそらくFACおよびSSAを引き起こすことが示唆されている。証拠は、アミロイド形成の過程で生成されるオリゴマーが観察されたタンパク質毒性につながることを示唆している。^{[ 31 ] [ 32 ]}

脳脊髄液中のトランスサイレチン濃度は、統合失調症などの神経生物学的疾患の患者で低いこともわかっています。^{[ 33 ]} 脳脊髄液中のトランスサイレチン濃度の低下は、統合失調症患者の脳におけるチロキシン輸送の低下を示している可能性があります。

トランスサイレチンはGlaドメインを含むことが知られており、ビタミンKを必要とする翻訳後修飾によって産生されることが知られているが、ビタミンKの状態と甲状腺機能との潜在的な関連性はこれまで検討されてこなかった。

トランスサイレチンは脈絡叢によって部分的に産生されるため、脈絡叢乳頭腫や癌の免疫組織化学的マーカーとして使用できる。

2015年3月現在、TTRアミロイドーシスの潜在的な治療法を評価するために、米国および世界中で2つの臨床試験が進行中であり、被験者の募集が行われています。^{[ 34 ]}

• GeneReviews/NIH/NCBI/UWの家族性トランスサイレチンアミロイドーシスに関するエントリー