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アリロクマブ（商品名：プラルエント）は、食事療法やスタチン療法でコレステロール値がコントロールできない成人の高コレステロール血症に対する二次治療薬として使用される薬剤です。これは、 PCSK9阻害剤として知られる新規抗コレステロール薬のクラスに属するヒトモノクローナル抗体であり、 FDAの承認を受けた最初の薬剤です。FDAの承認は、有効性と安全性をより正確に判断するためのさらなる臨床試験の完了を条件としていました。[ 6 ]
一般的な副作用には、鼻咽頭炎（風邪）、注射部位反応、インフルエンザなどがあります。[ 4 ]
米国[ 4 ]および2015年に欧州連合[ 5 ]で医療用途として承認された。
アリロクマブは、重度の遺伝性高コレステロール血症の成人や、食事療法やスタチン療法が効果を示さなかった場合にLDLコレステロールをさらに低下させる必要がある動脈硬化症患者のLDLコレステロールを下げるための二次治療薬として使用されます。 [ 3 ]皮下注射で投与されます。[ 3 ] 2015年7月現在、アリロクマブが心血管疾患による早期死亡や心臓発作を予防するかどうかは不明です。[ 3 ]当時、結果を決定するための臨床試験が進行中であり、 [ 7 ] 2017年に結果が発表される予定でした。[ 8 ]複数の研究により、アリロクマブが心臓発作や脳卒中などの主要な心血管イベントを減少させることが示されています。[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] 2018 年に実施された大規模臨床試験では、最近急性冠症候群を発症し、スタチン療法を最大限に行ってもLDLコレステロール値が持続的に高い患者において、アリロクマブはプラセボと比較して、2.8 年間でこれらのイベントの絶対リスクを 1.6% 減少させたことが判明しました。[ 9 ]この知見は、Wang HF らによる最近のメタアナリシスによって裏付けられ、1.56 年間でこれらのイベントの絶対リスクが 2.85% 減少したと報告されています。[ 10 ]しかし、これらの研究のいずれも、全死因死亡の有意な減少を示しませんでした。[ 9 ] [ 10 ] 2021 年に、より多くの参加者を対象とした別のメタアナリシス[ 11 ]では、アリロクマブが全死因死亡の減少にわずかな利益をもたらす可能性があることが示唆されましたが、観察された効果の大部分は、以前の大規模臨床試験によるものでした。[ 9 ]このため、同じ効果がすべての患者グループに適用されるかどうかは不明である。
2021年、米国食品医薬品局（FDA）は、重度の高コレステロール血症を引き起こす遺伝性疾患であるホモ接合型家族性高コレステロール血症（HoFH）の成人を治療するためのアリロクマブの適応症を追加しました。 [ 4 ]これは単独で使用することを意図したものではなく、HoFHの他の治療法に追加して使用するものです。[ 4 ]
アリロクマブを家族性高コレステロール血症の小児集団で使用することを支持するデータがあります。Xiao ら[ 12 ]が実施したアリロクマブとエボロクマブの安全性と有効性を評価する系統的レビューとメタ分析では、アリロクマブが小児集団の LDL-C を大幅に低下させ、アポリポタンパク質 B とリポタンパク質 a の減少にも有益であることがわかりました。[ 13 ]これは、Santos ら[ 14 ]による、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症の小児コホートにおけるアリロクマブの有効性を評価するランダム化比較試験で裏付けられており、2 週間および 4 週間の投与の両方で LDL-C の有意な減少が見られました。[ 15 ]用量探索試験「ODYSSEY KIDS」でも、アリロクマブを2週間ごとおよび4週間ごとに投与すると、8週目にLDL-Cが130mg/dL未満の目標値まで低下し、2週間ごとの投与群では89%、4週間ごとの投与群では73%の患者で同様の結果が得られた。[ 16 ] 上記の試験では重篤な副作用は報告されなかったが、少数の患者群では、一般的に好中球減少症または疲労のために治療が中止されたが、これはアリロクマブの介入とは関連していなかった。
臨床試験でアリロクマブを投与された人の2%以上に見られ、プラセボよりも頻繁に発生した副作用には、鼻や喉の刺激、注射部位の反応やあざ、インフルエンザ様症状、尿路感染症、下痢、気管支炎、咳、筋肉痛、筋肉の張り、けいれんなどがあった。[ 3 ]
アリロクマブの妊婦への使用に関する胎児へのリスクを評価するためのデータはありません。アリロクマブの家族性高コレステロール血症の小児集団への使用を支持するデータがあります。Xiao ら [36] が実施したアリロクマブとエボロクマブの安全性と有効性を評価する系統的レビューとメタ分析では、アリロクマブは小児集団で LDL-C を大幅に低下させ、アポリポタンパク質 B とリポタンパク質 a の減少にも有益であることがわかりました [36]。これは、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症の小児コホートにおけるアリロクマブの有効性を評価する第 3 相ランダム化比較試験で裏付けられており、2 週間および 4 週間の投与の両方で LDL-C が有意に低下し、それぞれ -43% および -46.4% の低下が見られました [37]。アリロクマブの投与量と投与頻度の安全性と有効性を評価する主要な用量探索試験「ODYSSEY KIDS」では、2週間ごとおよび4週間ごとの投与群の両方で、8週目にLDL-Cが130mg/dL未満の目標値まで低下したことが判明しました。2週間ごとの投与群では89%、4週間ごとの投与群では73%でした[35]。上記で議論したすべての研究では、重篤な副作用は報告されていませんでしたが、少数の患者群では、好中球減少症または疲労が原因で治療が中止されましたが、これはアリロクマブの介入とは関連していませんでした[35][36][37]。
アリロクマブは、 PCSK9タンパク質を阻害することによって作用します。[ 17 ] PCSK9は低密度リポタンパク質受容体（LDLR）（コレステロールを循環から除去する）に結合し、その結合により受容体が分解され、循環から除去されるLDLコレステロールが減少します。PCSK9を阻害すると、受容体の分解が防止され、循環からのLDLコレステロールの除去が促進されます。[ 18 ]
アリロクマブを皮下投与すると、遊離PCSK9の最大抑制は4〜8時間以内に起こり、見かけ上の半減期は17〜20日である。阻害は用量依存的である。抗体は循環系に分布し、低濃度では標的への結合によって、高濃度ではタンパク質分解経路によって除去される。[ 3 ]
アリロクマブはIgG1アイソタイプのヒトモノクローナル抗体である。[ 19 ] 2つのジスルフィド結合したヒト重鎖 からなり、それぞれがヒト軽鎖とジスルフィド結合している。分子量は約146 kDaである。[ 3 ]
PCSK9が創薬の生物学的標的として重要であることが明らかになったのは2003年のことで、一連の発見により、このタンパク質とその遺伝子が特定され、特定の変異が存在する場合に家族性高コレステロール血症を引き起こす役割、および他の変異が存在する場合にLDLコレステロール値が非常に低くなる役割が明らかになった。[ 20 ]
標的の発見と検証により、製薬会社とバイオテクノロジー企業の間で競争が始まった。[ 21 ] [ 22 ]
アリロクマブは、抗体をコードする遺伝子の多くがヒト遺伝子に置き換えられた「VelocImmune」マウス[ 23 ]を使用して、 Regeneron Pharmaceuticalsによって発見されました。 [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]： 255-258投資家向けプレゼンテーションで、Regeneronは、PCSK9でマウスを最初に免疫してからIND を提出するまで約19か月しかかからなかったと主張しました。[ 27 ]：スライド26アリロクマブは、 2007年に締結された契約に基づき、サノフィ と共同開発されました。[ 28 ]国際一般名 が付与される前は、REGN727およびSAR236553として知られていました。[ 29 ]
第 1 相試験の結果は 2012 年にThe New England Journal of Medicineに報告されました。[ 24 ] [ 30 ] スタチン不耐性患者を対象とした ODYSSEY と呼ばれる第 3 相試験は 65 週間実施されました。[ 31 ]結果は 2014 年の欧州心臓病学会で発表されました。[ 32 ] 心血管イベントのリスクが高く、LDL コレステロール値が高いスタチンを服用している 2341 人を対象としたアリロクマブの 78 週間の研究が 2015 年 4 月に発表されました。この研究では、経口スタチンのみを服用しているプラセボ患者と比較して、アリロクマブと経口スタチンの両方を服用している患者で LDL コレステロール値が有意に低下したことが示されました。[ 33 ]正常コレステロール血症の人に対するアリロクマブの効果を評価する研究が進行中です。[ 34 ]
2014年7月、リジェネロンとサノフィは、バイオマリンが最近希少疾患治療薬の承認を得るために獲得した優先審査バウチャーを6,750万ドルで購入したと発表した。このバウチャーにより、アリロクマブの規制当局による審査期間が4か月短縮され、 PCSK9阻害剤の最初の承認でアムジェンに先んじて市場に参入するという戦略の一環となった。[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]
2015年7月、FDAは、遺伝性高コレステロール血症の成人および食事療法とスタチン療法が効果を示さなかった場合にLDLコレステロールをさらに低下させる必要がある動脈硬化症患者のLDLコレステロールを下げるための二次治療薬としてアリロクマブを承認した。[ 7 ]これはPCSK9阻害剤 の最初の承認であった。[ 7 ] FDAの承認は、有効性と安全性をよりよく判断するためのさらなる臨床試験の完了を条件としていた。[ 38 ]
リジェネロンとアムジェンはそれぞれ自社のモノクローナル抗体の特許保護を申請しており、両社は米国で特許訴訟に発展した。2016年3月、地方裁判所はアリロクマブがアムジェンの特許を侵害していると判断した。アムジェンはその後、リジェネロンとサノフィがアリロクマブを販売することを差し止める差止命令を求め、2017年1月にそれが認められた。裁判官は、差止命令が発効する前にリジェネロンとサノフィに30日間の控訴期間を与えた。[ 39 ] 2017年10月、米国控訴裁判所は、陪審員に不適切な指示が与えられ、証拠が隠蔽されていたことを発見し、販売禁止を覆し、再審を命じた。リジェネロンとサノフィは、控訴手続きの間、アリロクマブの販売を継続することが認められた。[ 40 ]
2014年、PCSK9阻害剤が規制当局の承認に近づくにつれ、市場アナリストは、アリロクマブの年間価格を1万ドルと見積もって、これらの薬剤の市場全体が年間100億ドルになる可能性があると推定した。アリロクマブとアムジェンの競合薬はそれぞれ年間30億ドルの売上を上げ、残りの40億ドルは他の競合薬で分け合うことになると推定された。[ 41 ] 同時に、エクスプレス・スクリプトやCVSケアマークなどの薬剤給付管理会社は、これらの新薬が、そうでなければコレステロール値が制御できない患者を助けることができることを認識しつつ、注射用バイオ医薬品は常に錠剤よりも高価であり、特にジェネリック医薬品よりも高価であることを認識しつつ、新たなコストが医療制度に負担をかけることについて懸念を表明した。[ 41 ]
2015年7月にこの薬が承認された際、発表された価格はアナリストの予想よりも高く、年間14,600ドルだった。[ 8 ]薬剤給付管理会社は引き続き懸念を表明し、保険会社や一部の医師も同様だった。特に、 FDAの承認はコレステロールを下げる ことのみに基づいており、心臓発作の減少や寿命の延長といった健康上の成果に基づいていないという事実を踏まえると、価格について懸念していた。[ 8 ]
食事療法やスタチンでコントロールできないほどコレステロール値が高い人の治療法はアフェレーシスで、これは透析に似ており、患者は毎月クリニックに通い、血液を機械的に濾過してLDLコレステロールを除去します。この治療には月額8000ドル、年間9万6000ドルかかります。アリロクマブの価格は、アフェレーシスが不要になることを前提に決定されました。[ 6 ]
アリロクマブは国際一般名である。[ 19 ]
