PPIF

ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼ、ミトコンドリア（PPIF）は、ヒトではPPIF遺伝子によってコードされる酵素です。また、 PPID遺伝子によってコードされるシクロフィリンD（CypD）とも呼ばれますが、混同してはいけません。^{[ 5 ] [ 6 ]}ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼ（PPIase）ファミリーの一員として、このタンパク質はプロリンイミドペプチド結合のシス-トランス異性化を触媒し、タンパク質の折り畳みや修復を促進します。^{[ 6 ]} PPIFはミトコンドリア透過性遷移孔（MPTP）の主要成分であり、ミトコンドリア代謝やアポトーシス、ミトコンドリア疾患、および心疾患、神経変性疾患、筋ジストロフィーなどの関連疾患に深く関与しています。^{[ 7 ]}さらに、PPIFは炎症、虚血再灌流障害、AIDS、および癌にも関与している。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

他のシクロフィリンと同様に、PPIFは疎水性コアを持つβバレル構造を形成する。このβバレルは8本の逆平行βストランドで構成され、上下に2本のαヘリックスで覆われている。さらに、ストランド内のβターンとループがバレルの柔軟性に寄与している。 ^{[ 10 ]} PPIFの質量は17.5 kDaで、ミトコンドリア内膜（IMM）のMPTPの一部を形成する。^{[ 6 ] [ 12 ]}

この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼ（ PPIase）ファミリーのメンバーです。PPIaseは、オリゴペプチド中のプロリンイミドペプチド結合のシス-トランス異性化を触媒し、タンパク質の折り畳みを促進します。^{[ 6 ]} 一般的に、PPIaseはすべての真正細菌と真核生物、および少数の古細菌に存在し、高度に保存されています。^{[ 8 ] [ 13 ]} PPIaseファミリーは、さらに構造的に異なる3つのサブファミリー、すなわちシクロフィリン（CyP）、FK506結合タンパク質（FKBP）、およびパルブリン（Pvn）に分けられます。^{[ 8 ] [ 10 ]}シクロフィリンとして、PPIはシクロスポリンA（CsA）に結合し、細胞内または細胞から分泌されます。^{[ 9 ]}真核生物では、シクロフィリンは多くの細胞や組織に広く局在しているが、PPIF の研究は主に心臓、肝臓、脳組織に焦点を当てている。^{[ 7 ] [ 9 ] [ 10 ]}シクロフィリンは、PPIase およびタンパク質シャペロン活性に加えて、ミトコンドリア代謝、アポトーシス、免疫応答、炎症、細胞の成長と増殖にも関与している。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} PPIF は、MPTP の主要構成要素として、特にミトコンドリアアポトーシスに関与している。PPIase 能力を介して、このタンパク質は、もう 1 つの MPTP 構成要素であるアデニンヌクレオチドトランスロカーゼ ( ANT )と相互作用し、その構造変化を誘導する。この活性化は、高カルシウムイオン濃度とともにMPTPの開口を誘導し、ミトコンドリアの膨張、活性酸素種（ROS）レベルの上昇、膜脱分極、 ATP産生不全、カスパーゼカスケードの活性化、そして最終的にはアポトーシスを引き起こします。^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

シクロフィリンとして、PPIFは免疫抑制剤CsAと結合してCsA-シクロフィリン複合体を形成し、それがカルシニューリンを標的としてT細胞活性化のシグナル伝達経路を阻害する。^{[ 9 ]}

MPTPとの関連性から、PPIFは緑内障、糖尿病網膜症、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患にも関与している。^{[ 16 ]}神経変性疾患の場合、PPID阻害剤であるCsAによる再灌流イベントの治療は、シトクロムCの放出を阻止し、ニューロンの細胞死を大幅に減少させる。このように、PPIDは神経変性疾患に苦しむ患者にとって効果的な治療標的であることが証明されている。

さらに、PPIFはMPTPの一部として、虚血/再灌流障害、外傷性脳損傷（TBI）、筋ジストロフィー、および薬物毒性に関与している。^{[ 7 ]} PPIFは、ある罹患家族の拡張型心筋症（DCM）の候補として特定されたが、その後の研究では、この疾患に関与する遺伝子の変異は見つからなかった。^{[ 15 ]}それにもかかわらず、心筋原性細胞では、シクロフィリンは熱ショックおよび低酸素再酸素化によって活性化され、熱ショックタンパク質と複合体を形成することが観察されている。したがって、シクロフィリンは虚血再灌流障害中の心臓保護に機能する可能性がある。

現在、シクロフィリンの発現は癌の病因と高い相関関係にあるが、具体的なメカニズムはまだ解明されていない。^{[ 9 ]}

PPIFは以下の物質と相互作用することが示されている：

• CsA ^{[ 14 ]}
• ANT ^{[ 14 ]}

• UCSCゲノムブラウザにおけるPPIFヒト遺伝子の位置。
• UCSCゲノムブラウザにおけるPPIFヒト遺伝子の詳細。