Loading article…
PDE3阻害剤はホスホジエステラーゼ酵素PDE3の作用を阻害する薬剤で、急性心不全や心原性ショックの治療に使用されます。
医療用途
心臓
アムリノン、ミルリノン、エノキシモンは、心原性ショックを伴う心不全の短期治療に臨床的に使用されています。 [1]
PDE3阻害剤は、カテコールアミンが効果がない場合に急性心不全の治療に用いられる強心剤として適応されます。[2]よく管理された研究では、これらの薬剤を急性心不全の治療に使用すると、一般的に死亡率が上昇することが示されているため、 [3]厳重な監視下で使用する必要があります。[1]
末梢動脈疾患
シロスタゾールは間欠性跛行の治療に使用されます。この薬剤は急性心不全の治療に使用される薬剤よりも陽性変力作用がはるかに弱く、心臓に対する重大な副作用はありません。[4]
禁忌
心臓
禁忌は重症閉塞性心筋症、循環血液量減少、頻脈、心室瘤である。治療中は授乳は禁止されている。 [1]
副作用
心臓
急性心不全の治療に使用した場合の最も重要な副作用は、不整脈、血小板減少症、トランスアミナーゼ値の上昇である。[1] [2]
種類
承認されている PDE3 阻害剤には以下のものがあります。
作用機序
PDE3 阻害剤はホスホジエステラーゼ阻害剤の一種です。PDEアイソザイム3の阻害は、セカンドメッセンジャーで ある環状アデノシン一リン酸(cAMP) の細胞内濃度の上昇につながります。cAMP はタンパク質キナーゼのリン酸化を媒介し、次に心臓カルシウムチャネルを活性化します。心臓活動電位の第 2 相 (プラトー相) 中に筋小胞体(SR)からのカルシウム流入が増加すると、PDE3 阻害剤の陽性変力作用が起こり、心臓収縮力が高まります。プラトー相後の SR へのカルシウムの逆流の増加は、陽性弛緩効果の原因であり、弛緩速度が速くなります。さらに、PDE3 阻害剤は血管拡張剤としても作用します。[1] [2]
化学的性質
第一世代PDE3阻害剤
PDEに関する知識がPDE阻害剤となる薬剤の開発に利用できるという認識から、広範な研究が行われた。ほとんどの研究では、ヌクレオチド基質の類似体やキサンチン（テオフィリンなど）やパパベリンなどの天然物阻害剤の誘導体が使用された。[6] [7]
PDE3 の活性部位は、第一世代の阻害剤から得られた受容体トポグラフィーに関するアイデアの要約と考えることができます。Erhardt と Chou (1991) で引用されている Wellsらのバージョンのモデルには、次のものが含まれます。
第二世代PDE3阻害剤
選択的PDE3阻害剤が強心薬として認識されて以来、このカテゴリーでの新薬開発に大きな関心が寄せられています。関連研究の過程で、多数の複素環式化合物が合成されています。これらの化合物は、PDE阻害剤の第二世代を構成しています。それらは主にPDE3を対象としていますが、PDE全般に対して重要な構造活性相関を示しています。 [6]
「ヘテロ環フェニルイミダゾール」（HPI）パターンは心筋の陽性変力作用に必要であると考えられており、多くの第二世代阻害剤がこのパターンに適合しています。 [6]
複素環領域: 各複素環内には双極子と隣接する酸性プロトン (アミド機能) が存在する。これらの原子はcAMP のリン酸基の求電子中心を模倣していると考えられており、結合の主な部位であることが確認されている。複素環はPDE の遷移状態類似阻害剤である。複素環上のアルキル基 (メチルまたはエチルに限定) は通常、効力を高めるが、例外もある。[6] [7]
フェニル領域：フェニルのような電子豊富な中心が存在する必要があるようです。複素環上の小さなアルキル基の有益な効果は、中心環を複素環との正確な共平面性からねじることです。cAMPにも同様のねじれがあり、高親和性PDE3阻害剤はcAMPの反立体配座を模倣したエネルギー的に有利な平面配座を採用する必要があるという一般的な合意があります。[6] [7]
イミダゾール領域: 様々な置換基が中心のフェニル環のパラ位に配置されています。これらは電子が豊富な部分であり、明らかに正に帯電した部分はPDE受容体のこの領域では許容されません。この阻害剤の効力については、一般的に合意されています。ラクタム≥ アルキル-CONH- ≥ イミダゾイル =窒素が類似の4位にある中心フェニルの代わりにピリジン≥ アルキル-S- > 単純なエーテル>ハロゲン化物=アミン>イミダゾリウム(完全に不活性)。[6]
最も選択的な阻害剤に共通する特徴を特定した結果、次の「5 点モデル」が生まれました。
- 分子の一端に強い双極子（カルボニル部分）が存在する。
- 隣接する酸性陽子。
- 複素環上の小さなアルキル置換基。
- 全体的に比較的平坦な地形。
- 電子が豊富な中心および/または双極子の反対側にある水素結合受容体部位。[7]
選択的PDE3阻害剤の例
テオフィリンは非選択的薬剤である。対照的に、メリベンダンは高度に選択的な阻害剤である。[7]
また、メリベンダンは、ラクタム部分に隣接する塩基性窒素のほかに、主要な結合部位の反対側に別の塩基性窒素（ベンズイミダゾール環）を持っているため、親化合物CI-930と比較して選択性が高くなっています。[7]
研究
RPL-554はトレキンシンの類似体であり、トレキンシンと同様にホスホジエステラーゼ酵素PDE-3とPDE-4の二重阻害剤です。[8] 2015年10月現在、ネブライザーで吸入されるRPL-554はCOPDの治療薬として開発中であり、喘息の治療薬として研究されていました。[9]
参考文献
- ^ abcde ムチュラー、エルンスト;シェーファー・コルティング、モニカ (1997)。Arzneimittelwirkungen (ドイツ語)。シュトゥットガルト: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft。 454–455、496ページ。
- ^ abc フォース;ヘンシュラー;ルンメル (2002)。Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (ドイツ語)。ミュンヘン。 p. 457.
{{cite book}}: CS1 メンテナンス: 場所が見つかりません 発行者 (リンク) - ^ 「シロスタゾールの承認」FDA、2006年9月25日。2007年4月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Yan, Chen. 「心臓におけるホスホジエステラーゼ3と誘導性cAMP早期リプレッサーの調節」。Circulation Research 。 2016年1月23日閲覧。
- ^ 水野正史;山野 茂樹；地村修一；平川 篤史田草川、吉見。沢田保；前谷茂樹；高橋荒音；水野武史;原田佳代子篠田麻子（2017年1月20日）。 「犬のうっ血性心不全における肺水腫の生存と再発に対するピモベンダンの有効性」。獣医学ジャーナル。79 (1): 29–34。土井：10.1292/jvms.16-0069。PMC 5289233。PMID 27644192。
- ^ abcdefg エアハルト、ポール W.;チョウ・ユオリン（1991年1月）。 「c-AMP ホスホジエステラーゼ III 活性部位のトポグラフィー モデル」。生命科学。49 (8): 553–568。土井：10.1016/0024-3205(91)90254-9。PMID 1650876。
- ^ abcdef Fossa, Paola; Boggia, Raffaella; Mosti, Luisa (1998). 「心臓の cGMP 阻害ホスホジエステラーゼ触媒部位の特定に向けて」Journal of Computer-Aided Molecular Design . 12 (4): 361–372. Bibcode :1998JCAMD..12..361F. doi :10.1023/a:1007928412086. PMID 9777494. S2CID 34807211.
- ^ Boswell-Smith, Victoria; Spina, Domenico; Oxford, Alec W.; Comer, Mike B.; Seeds, Esther A.; Page, Clive P. (2006 年 8 月)。「2 つの新規長時間作用型ホスホジエステラーゼ 3/4 阻害剤 RPL554 [9,10-ジメトキシ-2(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(n-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン] および RPL565 [6,7-ジヒドロ-2-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン] の薬理学」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。318 (2): 840–848. doi :10.1124/jpet.105.099192. PMID 16682455. S2CID 15490792.
- ^ Taylor, Nick Paul (2015年10月1日). 「COPD薬が早期試験を終えた後、VeronaはPhIIbに照準を合わせる」FierceBiotech . 2016年3月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年3月2日閲覧。