ピモベンダン

ピモベンダン（INN、またはピモベンダン）は、 Vetmedinなどのブランド名で販売されている動物用医薬品です。カルシウム感受性増強剤であり、陽性変力作用と血管拡張作用を有するホスホジエステラーゼ3（PDE3）の選択的阻害剤です。

ピモベンダンは、犬の心不全の管理に使用されます。心不全は、粘液腫性僧帽弁疾患（以前は心内膜症としても知られていました）または拡張型心筋症によって引き起こされることが最も一般的です。^{[ 3 ]}研究によると、単剤療法として、ピモベンダンはACE阻害薬であるベナゼプリルと比較して、僧帽弁疾患に続発するうっ血性心不全の犬の患者の生存時間を延長し、生活の質を改善します。 ^[⁴^]アカルディというブランド名で、日本ではヒト用として入手可能です。^[⁵^]ジェネリック医薬品としても入手可能です。^[⁶^]

医療用途

ピモベンダンは、犬の臨床的粘液腫性僧帽弁疾患（MMVD）または拡張型心筋症（DCM）による軽度、中等度、または重度のうっ血性心不全の兆候の管理に適応されます。 ^{[ 1 ]}^{[ 7 ]}また、症例ごとに適切なうっ血性心不全の併用療法（例：フロセミドなど）にも使用されます。^{[ 1 ]}また、ステージB2の臨床前粘液腫性僧帽弁疾患を有する犬におけるうっ血性心不全の発症を遅らせるためにも適応されます。^{[ 2 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

作用機序

ピモベンダンは陽性変力薬であり、その主な機能は心筋収縮力を高めることです。収縮期に既に存在するカルシウムイオンに対する心筋トロポニンの筋原線維への結合効率を高めます。健康な心臓では、酸素とエネルギー消費をドブタミンで達成されるレベルまで上昇させますが、病的な心臓ではこの効果は起こらない可能性があります。^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}ピモベンダンはまた、ホスホジエステラーゼ3（PDE3）の機能を阻害することにより末梢血管拡張を引き起こします。これにより、全身細動脈を通る血流抵抗が減少し、後負荷（心不全の心臓の作業負荷の減少）が軽減され、僧帽弁逆流の量が減少します。^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

薬物動態学

ピモベンダンは経口投与すると速やかに吸収され、生物学的利用能は60～65%である。^{[ 15 ]}食物は水溶液の生物学的利用能を低下させるが、錠剤への影響は不明である。^{[ 16 ]}ピモベンダンは肝臓で活性代謝物（デスメチルピモベンダン）に代謝される。親化合物であるピモベンダンは強力なカルシウム感受性増強剤であるが、デスメチルピモベンダンはより強力なホスホジエステラーゼIII阻害剤である。^{[ 17 ]}ピモベンダンの血中半減期は0.4時間、その代謝物の半減期は2時間である。排泄は胆汁、次いで糞便による。ピモベンダンは循環血中の血漿タンパク質に90～95%結合する。これは、血中タンパク質レベルが低い患者（低タンパク血症／低アルブミン血症）や、タンパク質結合率の高い薬剤を併用している患者に影響を与える可能性がある。

組み合わせ

ピモベンダンは、犬の心不全（肺水腫、胸水、腹水）を緩和するために、他の3つの薬剤と併用されることが多い。^{[ 18 ]}これらは以下のとおりである。

フロセミドは利尿薬であり、浮腫や滲出液を軽減する。
スピロノラクトンはアルドステロン拮抗薬です。この薬には2つの作用があります。1つ目はカリウム保持性利尿薬としての作用ですが、その利尿作用はフロセミドに比べると小さいです。2つ目はアルドステロンを介した心筋線維化を軽減し、心疾患の進行を遅らせる可能性があります。
ACE阻害薬、多くの場合エナラプリル（商品名：エナカード）またはベナゼプリル（商品名：フォルテコール）。これらの薬剤はアンジオテンシン変換酵素の働きを阻害し、バランスのとれた血管拡張作用に加え、その他の有益な効果をもたらす可能性がある。

合成

p-アニソイルクロリド[100-07-2]（1）とCID:20516917（2）との反応により、4-[4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-3-ニトロフェニル]-3-メチル-4-オキソブタン酸、CID:20516902（3）が得られる。これをヒドラジンと反応させると、5-メチル-6-[3-ニトロ-4-(4-メトキシベンゾイルアミノ)フェニル]-3-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピリダジン[74149-73-8]が得られる。接触水素添加によりニトロ基が還元され、[74149-74-9]（4）が得られる。得られたオルトアミノアミドを強酸で環化すると、対応するベンズイミダゾールが生成する。こうしてピモベンダン（5）が得られる。

参考文献

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さらに読む

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