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血管内侵入とは、癌細胞が基底膜を通過して血管やリンパ管に侵入することです。[1]血管内侵入は、癌細胞が原発部位から脱出するきっかけとなる発癌性イベントの1つです。[2]その他のメカニズムには、基底膜を介した侵入、血管外漏出、遠隔転移部位への定着などがあります。[2]癌細胞の走化性も、この移動行動を利用して、癌細胞の定着のために指定された二次目的地に到達します。[2]
寄与要因
血管内侵入に寄与する遺伝子の1つは、ウロキナーゼ（uPA）をコードする遺伝子です。ウロキナーゼは、原発性腫瘍の周囲のさまざまな細胞外マトリックス（ECM）成分と基底膜をタンパク質分解的に分解できるセリンプロテアーゼです。 [3] uPAは、ECM分解にさらに寄与する複数の成長因子とマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）も活性化し、腫瘍細胞の浸潤と血管内侵入を可能にします。[3]
新たに同定された転移 抑制因子であるp75神経栄養因子受容体（p75NTR）は、uPAなどの特定のプロテアーゼのダウンレギュレーションを引き起こすことで、転移を部分的に抑制することができます。[3]
腫瘍関連マクロファージ（TAM）は転移腫瘍の微小環境に豊富に存在することが示されています。[4] [5]研究では、マクロファージが走化性因子と化学運動因子を分泌し、血管新生を促進し、ECMをリモデリングし、コラーゲン繊維の形成を調節することで、腫瘍細胞の移動と血管内侵入を促進することが明らかになっています。[5] [6]
腫瘍転移微小環境（TMEM）として総称される3種類の細胞（マクロファージ、内皮細胞、腫瘍細胞）のグループは、腫瘍細胞が血管に侵入することを可能にします。[7] [8] [9]
能動的および受動的な血管内侵入
腫瘍は血管に侵入するために能動的方法と受動的方法の両方を使用することができます。[10]いくつかの研究では、癌細胞は栄養素やケモカインの勾配に反応して血管やリンパ管に向かって活発に移動することを示していますが、[6]他の研究では、転移の初期段階ではよりランダムな行動であるという仮説を裏付ける証拠が示されています。[11]
能動的血管内侵入では、癌細胞は近くの血管に向かって活発に移動してから血管内に入り込みます。[10]このプロセスの第一段階は静脈内皮細胞への特異的接着であり、続いてラミニンやIV型およびV型コラーゲンなどの内皮下基底膜タンパク質への接着が続きます。[12]最終段階は転移性腫瘍細胞がフィブロネクチン、I型コラーゲン、ヒアルロン酸などの結合組織要素に接着することであり、これは腫瘍細胞が内皮下間質に移動し、二次コロニー形成部位で増殖するために必要です。[12]
受動的な血管内侵入とは、受動的な脱落によって腫瘍が転移する過程を指します。[10]この証拠は、原発腫瘍が外傷を受けたときに循環系に放出される腫瘍細胞の数が増えることで見られます。[13]限られた空間で増殖する細胞は互いに押し合い、血管やリンパ管を平らにし、細胞を血管内に押し込む可能性があることが示されています。[10]
上皮間葉転換と血管内侵入
上皮間葉転換（EMT）は腫瘍の浸潤と転移に絶対必要条件であると仮定されてきたが[1] 、 EMT細胞と非EMT細胞[説明が必要]の両方が協力して自発的な転移プロセスを完了することが示されている。[1]遊走性表現型のEMT細胞はECMを分解し、局所組織や血管またはリンパ管に浸透して血管内侵入を促進する。 [1]非EMT細胞はEMT細胞と一緒に移動して血管またはリンパ管に入ることができる。[1]どちらの細胞タイプも循環中に持続するが、EMT細胞は二次部位で血管壁に接着できないのに対し、接着性がより高い非EMT細胞は血管壁に付着して二次部位に浸出することができる。[1]
参考文献
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