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アミノクマリンは、細菌の細胞分裂に関与するDNAジャイレース酵素を阻害することで作用する抗生物質の一種です 。これらはストレプトマイセス属に由来しており[1]、その最もよく知られた代表種であるストレプトマイセス・セリカラーは2002年に完全に配列決定されました[2]。 アミノクマリン系抗生物質には以下のものがあります: [3]
構造
アミノクマリン系抗生物質の核は、3-アミノ-4,7-ジヒドロキシクマリン環で構成されており、例えば、7位に糖、3位に安息香酸誘導体が結合している。[要出典]
クロロビオシンは、いくつかのストレプトマイセス株から単離された天然抗生物質であり、ノボビオシンのクマリン環の8位のメチル基が塩素原子に置き換えられ、ノビオース糖の3'位のカルバモイルが5-メチル-2-ピロリルカルボニル基に置き換えられている点でノボビオシンと異なります。[ 4]
作用機序
アミノクマリン系抗生物質はDNA ジャイレースの阻害剤として知られています。アミノクマリン系抗生物質は細菌DNA ジャイレースの B サブユニットに強く結合し、この必須酵素を阻害することで治療効果を発揮します。[5]これらはこの酵素の B サブユニットへの結合で ATP と競合し、ジャイレースによって触媒される ATP 依存性 DNA スーパーコイル形成を阻害します。[6] X 線結晶構造解析研究では、 DNA ジャイレースの gyrB サブユニットにある ATP 結合部位に結合することが確認されています。[4]これらのジャイレースへの親和性は、DNA ジャイレースを標的とするものの gyrA サブユニットを標的とする現代のフルオロキノロンよりもかなり高くなっています。 [7]
抵抗
このクラスの抗生物質に対する耐性は、通常、gyrBサブユニットの遺伝子変異によって生じます。[8]他のメカニズムとしては、ノボビオシン産生菌S. sphaeroidesによるクマリン耐性ジャイレースBサブユニットの新規合成が挙げられます。[7]
臨床使用
このクラスの抗生物質の臨床使用は、水溶性が低いこと、グラム陰性細菌に対する活性が低いこと、[6]、およびこのクラスの抗生物質の生体内毒性のために制限されています。 [9]
参考文献
- ^ Heide, L. (2009). 「第 18 章 アミノクマリン」。微生物天然物生合成における複合酵素、パート B: ポリケチド、アミノクマリン、炭水化物。酵素学の方法。第 459 巻。pp. 437–455。doi : 10.1016/S0076-6879(09) 04618-7。ISBN 9780123745910. PMID 19362650。
- ^ Bentley, SD; et al. (2002). 「モデル放線菌「ストレプトマイセス・コエリカラー」A3(2) の完全ゲノム配列」Nature . 417 (6885): 141–147. Bibcode :2002Natur.417..141B. doi : 10.1038/417141a . PMID 12000953. S2CID 4430218.
- ^ Sonia Ilaria Maffioli (2014)。「化学者によるさまざまな抗生物質クラスの調査」。Claudio O. Gualerzi、Letizia Brandi、Attilio Fabbretti、Cynthia L. Pon (編)。抗生物質：標的、メカニズム、耐性。Wiley-VCH。ISBN 9783527659685。
- ^ ab Tsai, FTF; Singh, OM; Wonacott, AJ; Weston, S.; Tucker, A.; Pauptit, RA; Breeze, AL; Poyser, JP; O'Brien, R.; et al. (1997). 「最も強力なクマリン阻害剤の1つであるクロロビオシンと複合体を形成した大腸菌由来の24kDaジャイレースBフラグメントの高解像度結晶構造」。タンパク質。28 ( 1): 41–52。doi : 10.1002 /(sici)1097-0134(199705)28:1<41::aid-prot4>3.3.co;2-b。PMID 9144789 。
- ^ Galm, Ute, Heller, Stefanie, Shapiro, Stuart, Page, Malcolm, Li, Shu-Ming, Heide, Lutz Mutasynthesis Antimicrob が製造した新規クロロビオシン誘導体の抗菌活性および DNA ジャイレース阻害活性。Agents Chemother . 2004 48: 1307–1312
- ^ ab Maxwell, A.; Lawson, DM (2003). 「抗菌薬の標的としてのII型トポイソメラーゼのATP結合部位」Curr Top Med Chem . 3 (3): 283–303. doi :10.2174/1568026033452500. PMID 12570764.
- ^ ab Schmutz, E; Mühlenweg, A; Li, SM; Heide, L (2003). 「アミノクマリン生産菌の耐性遺伝子：2 つのタイプ II トポイソメラーゼ遺伝子がクメルマイシン A1 およびクロロビオシンに対する耐性を付与する」. Antimicrob Agents Chemother . 47 (3): 869–77. doi :10.1128/aac.47.3.869-877.2003. PMC 149333. PMID 12604514 .
- ^ 藤本-中村, M.; 伊藤, H.; 小山田, Y.; 西野, T.; 山岸, J.-I. (2005). 「gyrB および parE 遺伝子の変異の蓄積は Staphylococcus aureus のノボビオシンに対する高レベルの耐性と関連している」. Antimicrob . Agents Chemother . 49 (9): 3810–3815. doi :10.1128/aac.49.9.3810-3815.2005. PMC 1195401. PMID 16127057.
- ^ A. Maxwell、「クマリン系薬剤とDNAジャイレースの相互作用」Mol. Microbiol.9（1993）、pp.681-686。