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ニコチンワクチンは、ニコチン中毒を治療するための新しい免疫学的戦略です。[1]ニコチンワクチンは、抗原に対するポリクローナル抗体を作成するための方法として能動免疫を使用し、薬物乱用を治療するために使用されます。[2]その後、免疫システムはニコチンを異物として識別し、薬物を標的とする免疫反応を開始できます。その結果、ワクチンを接種すると、脳に入るニコチンの量が減少します。[3]前臨床研究では、ニコチンワクチンはニコチン乱用の悪影響に対抗する能力があることが実証されていますが、開発されたワクチンのいずれも、禁煙戦略として臨床試験で使用することを承認されていません。[4]理論的には、ニコチンの報酬効果の減少は禁煙につながるはずです。いくつかの企業は臨床試験で候補ワクチンをテストしましたが、十分な抗体反応を示す証拠や、プラセボに関する要因よりも優れた有効性を示す証拠はありませんでした。[5]
依存症と離脱
ニコチンワクチンの目的は喫煙の再発を防ぐことです。過去の研究では、ドーパミン作動性ニューロンが存在する腹側被蓋野（VTA）領域でニコチンが結合し、そのnAChR受容体を活性化し、ドーパミンが放出されることがわかっています。[7]ドーパミンの放出とは別に、ノルエピネフリン、アセチルコリン、セロトニン、γ-アミノ酪酸（GABA）、グルタミン酸、エンドルフィンなどの神経伝達物質も放出されます。[8]
タバコは、世界保健機関によって世界的な流行病とみなされており、非常に中毒性の高い物質であるニコチンが含まれています。[9]ドーパミンレベルの上昇により薬物依存が生じ、喫煙者はニコチン離脱の過程で困難に直面することがよくあります。[7]
主な神経伝達物質ドーパミンは、覚醒、パフォーマンスの向上、喜び、気分の改善など、喫煙者が経験し報告する報酬系[10]に大きく貢献しており、これらはすべて望ましい心理状態です。 [11]
ニコチン離脱症状には、不安、ストレス、イライラ、気分の落ち込み、集中力の低下、空腹感の増加、食欲の増加、不眠症、タバコへの依存などがあります。[8 ] これらの否定的な離脱症状に遭遇した喫煙者は、そのような否定的な経験を避け、ニコチン離脱症状を和らげるために再びタバコを吸うことを選択し、その結果、喫煙が再発します。[8]
処方
ニコチンワクチンの構成は、ニコチンと構造的に類似した合成薬物由来ハプテン[7]と免疫原性キャリアタンパク質との結合にアジュバントを加えることを含む。全体として、この製剤は結合ワクチンとして知られている。
リンカーはハプテンをキャリアタンパク質に結合させるために不可欠であり、ハプテンがB細胞に結合するための適切な形状を提供します。リンカーはまた、B細胞に結合できるニコチンハプテンの数が最適であることを保証します。[12]使用されるキャリアタンパク質はすべて免疫反応を引き起こすことができます。[12]
作用機序
ニコチンはタバコに含まれる依存性のある天然物質で、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）の作動薬として作用する。ニコチンの代謝物（ニコチンの半減期 = 1〜2時間）は親化合物よりも生理活性が低いため、医薬品ワクチンハプテンはニコチンの構造を模倣しようとする。 [2]ニコチンワクチンは、免疫原性キャリアに結合した合成薬物ハプテンで構成された免疫原であり、免疫原性を高めるためにアジュバントにパッケージ化されている。[4]結合ワクチンは、ワクチン接種によって投与された抗体の産生を刺激することにより、身体から強力な免疫原性反応を生み出す。
構造組成を変え、化学リンカーを結合させた薬物分子はハプテンと呼ばれる。ワクチンの免疫原性部分は、結合タンパク質/高分子キャリアによってハプテンに結合している。全体の構成はハプテン結合タンパク質/高分子キャリアと呼ばれる。アジュバントは、抗原に対する免疫反応を改善することで免疫を強化するアルミニウム含有物質である。ワクチンアジュバントは、薬物乱用を抑制するために頻繁に使用される。[14]
結合免疫原を注射してワクチンを投与すると、T細胞依存的にB細胞とT細胞が活性化され、ポリクローナル抗ニコチン抗体が生成される。結合ワクチンは抗原提示細胞によってリンパ球にさらされる。T細胞受容体によってペプチド抗原が認識される。[16]サイトカインとB細胞の関与により、体液性反応[16]が誘発され、抗体が合成される。形質細胞は免疫グロブリン、つまりニコチンに結合する抗ニコチン抗体を生成する。ニコチンとニコチン特異的抗体は結合して複合体を形成する。この複合体はニコチンが血液脳関門を通過するのを防ぎ、その結果、脳のnAChRに到達するのを阻害する。[4]
この理由は、抗ニコチン抗体がニコチン分子に結合すると、全体的な分子サイズが大きくなるためである。[18]これにより、ニコチンは血液脳関門を通過できなくなり、ニコチンは中枢神経系に作用するために必要な複数の神経伝達物質を生成できなくなる。これにより、依存症を引き起こす関連する報酬系中枢神経系作用であるアドレナリンとドーパミンの合成が妨げられ、[16]ニコチンの薬理作用が抑制される。
禁煙の代替手段
喫煙者が依存症を管理しながら喫煙量を減らすのを助けるために承認されているのは、ニコチン代替薬（パッチまたはガム）、抗うつ薬ブプロピオン、ニコチン受容体作動薬バレニクリンのみである。 [20]しかし、治療を受けた人の3分の1未満しか禁煙できず、そのうち6か月以上禁煙に成功したのは3分の1に過ぎなかった。[21]さらに、禁煙薬を投与された人の半数以上が再発した。[22]これらの障害がある中でこの重大な健康問題を解決し、禁煙を促進するための新しい戦略が必要である。
依存症治療のためのワクチンの使用など、免疫療法に基づく方法は、1960年代から1970年代にかけて文献に記録されてきました。[23]認可されたニコチン置換療法の使用に関連する副作用が発生したため、多くの研究者が予防接種を再評価しました。[24]高親和性抗薬物IgG抗体を生成する能力があるため、結合ワクチンは薬物使用障害を治療する代替方法としての可能性を示しています。[2]
開発され、試験に使用されているニコチンワクチンのリストには、Nic-QB（NIC002）、NicVax、Niccine、TA-NICなどがある。[10]
発達上の課題
様々な長さ、極性、柔軟性を持つニコチンベースのハプテンの有効性を系統的に調べるために多大な努力が払われてきたにもかかわらず、長期間にわたって十分に高く安定した免疫原性を得ることは大きな課題である。[25]
ニコチンワクチンの使用により、ニコチン分子すべてに結合し、ニコチンの分布を阻害することで脳へのニコチンの影響を軽減する高レベルの抗ニコチン抗体が生成される可能性がありますが、解離速度定数（Kd）によって結合を逆転させる可能性があるかどうかが決まります。[12]
投与量
結合ワクチン療法では、通常、2～4週間間隔で合計3回のプライミング注射が使用されます。抗体の機能は2つの要因に依存します。最初の要因は「力価」であり、これは存在する抗体の数を指し、2番目の要因は抗ニコチン抗体のニコチンに対する「親和性」です。[11]
ピーク力価は、1回の注射後2～4週間で到達し、その後抗体の分解によりニコチン抗体レベルを維持するためにブースター注射が行われるまで低下し始めます[2] 。ワクチンブースターは、通常、最後のプライミング注射から2～3か月後に使用するのが適切です。 [26] [27]感染症ワクチンはブースター注射をしなくても長年にわたって有効ですが、薬物ワクチンでは1年以下の短いブースター間隔が必要になる可能性があります。[2]
ブースターの根拠
ニコチン分子はサイズが小さいため分子量が比較的低く、個人の免疫系は免疫反応を起こすことができません。そのため、ニコチンワクチンの背後にある方法論と実践は、ニコチン抗体の重要な血清レベルを維持するためにワクチンを繰り返し投与することです。この根拠は、治療用抗体の分解を考慮したことです。[16]
ブースター接種の目的は、ニコチン結合ワクチンの初回接種のメカニズムとは異なります。初回接種は、免疫系が抗原と最初に接触したことを示すもので、免疫記憶が機能します。[29] ブースターワクチンは、抗原との遭遇に関する免疫系の記憶を利用した抗体の産生を目的としています。この方法論により、ブースターワクチンは抗原に対してより迅速かつ効率的に反応することができます。 [ 16]
副作用
コカインとニコチンの臨床研究では、通常1回あたり200または400マイクログラムの用量が使用され、免疫結合剤の用量は1回あたり最大2mgであっても力価レベルと正の相関関係にあるという説得力のある証拠が示されています。[30] [31]天井効果がなかったため、これらの結果は、最適用量は副作用を引き起こさずに投与できるワクチンの最大用量であったことを示唆しています。これまでのところ、臨床結合ワクチン研究では、薬物またはワクチン結合体に対する重大な副作用は発見されていません。[31]
長所と短所
薬物使用障害の治療には能動免疫法が好まれます。これは、ワクチンを複数回接種した後でも効果が持続するという点で比較的安全かつ便利なためです。[4]ワクチンは、低分子医薬品と比較して、半減期の長いIgG抗体を生成するため、作用持続時間が大幅に長くなります。[2]
結合ワクチンは標的物質の効能を阻害する免疫拮抗剤として作用する。抗薬物抗体は脳や末梢の薬物受容体に影響を与えないため、副作用はごくわずかである。[2]
結合ワクチンのもう一つの利点は、それが普遍的であり、理論的には任意の単一の薬剤または薬剤の組み合わせを標的とするように作成できることです。[2]
長期的な影響があるにもかかわらず、ワクチン接種戦略の抗体反応は比較的遅い。[24]
行動変容における積極的ワクチン接種法の有効性は確立されていない。ワクチン接種法は離脱症状や薬物への渇望を軽減するものではない。[2]
効能
動物実験
ヒトの血液および尿中のニコチン量を測定するための抗体を生成するために、トランス-3'-スクシニミジルメチルニコチン結合体をKLHに結合させ、ウサギに投与した。[24]その後すぐに、6-(p-アミノベンズアミド)ニコチン結合体に基づくBSA結合ワクチンが開発され、再び、ニコチンに対する抗体反応を生成する動物モデルを誘導することが示された。[24]生成された抗体は、様々な結合部位でニコチンに対して高い親和性を持つことが判明し、その使用を強く支持した。[24] KLHと結合した6-(カルボキシメチル尿素)-()-ニコチン結合体で作られた結合ワクチンによるワクチン接種を受けたラットは、血漿中のニコチンに有意に結合するが、脳内のニコチンレベルには影響を及ぼさない抗体を生成し、ワクチンの潜在的な有効性を制限した。[24]動物研究は、より現代的な方法を使用した場合に、より成功している。[24]ラットの脳内のニコチン濃度とニコチン刺激に対するラットの運動活動は、新規リンカータンパク質（NICと呼ばれる）を介してKLHに結合した非ニコチン結合体を使用したワクチンによって低下した。[3]
非ヒト霊長類では、NIC7と呼ばれる第二世代のニコチン配合剤が抗ニコチン抗体を生成する可能性を示し、脳内の薬物濃度を低下させる可能性がある。[25] [32]正体不明のハプテンを含む完全に合成されたニコチンワクチン（SEL-068）は、非ヒト霊長類におけるニコチンの識別を防ぐことが実証されている。[33] [34]
ヒト臨床試験
ヒト臨床試験まで至ったいくつかのワクチン候補の結果は、一般的に言って、期待はずれなものでした。[24]
68人の喫煙者を対象とした第I相試験では、3'-AmNic-rEPAワクチン（別名「NicVax」）が、緑膿菌のエキソプロテインAに結合した3'-アミノメチルニコチン結合体で、肯定的な反応を示した。[24] 投与量が多いほど禁煙率が高くなり、この薬の安全性プロファイルは良好であった。[35]第II相試験の肯定的な結果は、プラセボ群と比較して治療群で強力な抗体結果と高い禁煙率を示した。[30]このワクチンは第III相試験に進んだが、単独介入としても、バレニクリンとカウンセリングとの併用でもエンドポイントを達成できなかった。[36]
試験では、ニコチン破傷風トキソイド結合ワクチンは、安全性プロファイルが許容範囲内であり、喫煙者の習慣を変えることなく同等の効果を示した。[37]ウイルス様粒子に結合したニコチンを含むNIC-002も、試験で主要な臨床エンドポイントを達成できなかった。[38] 2か月時点での禁煙率はわずかに高かったが、6か月時点では変化がなかった。[38] TA-NICは臨床エンドポイントを達成できなかったため、撤回された。[24]
多くの臨床試験が行われているにもかかわらず、ワクチンが薬物乱用を防ぐ効果的な解決策であることを裏付ける証拠はまだ不足しています。抗体反応が低い、抗体反応が短命である、抗体反応に個人差がある、抗体反応がある状態で薬物を継続的に使用するなどのことが、望ましくない効果につながるのです。[14]
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