粘液腫症

粘液腫ウイルス
粘液腫ウイルス（透過型電子顕微鏡）
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	バリドナビリア
王国：	バンフォードヴィラエ
門:	核細胞ウイルス門
クラス：	ポッケスビリケテス
注文：	キトビラ目
家族：	ポックスウイルス科
属:	レポリポックスウイルス
種：	粘液腫ウイルス

ミクソマ症は、レポリポックスウイルス属のポックスウイルスであるミクソマウイルスによって引き起こされる病気です。自然宿主は、南米および中央アメリカではタペティ( Sylvilagus brasiliensis )、北米ではブラシウサギ( Sylvilagus bachmani ) です。ミクソマウイルスは、これらの種では軽度の病気しか引き起こしませんが、ペットや食用として一般的に飼育されている ヨーロッパウサギ( Oryctolagus cuniculus )では重度で通常は致命的な病気を引き起こします。

ミクソマチスは、ウイルスがウイルスに適応した種から未感染の宿主に感染したときに起こる現象の一例であり、この理由から広く研究されてきました。^[1]このウイルスは、1950年代に野生のヨーロッパのウサギの個体数を制御するためにオーストラリア、フランス、チリに意図的に導入されました。^[2]

ミクソマウイルスは、レポリポックスウイルス属（ポックスウイルス科、コルドポックスウイルス亜科）に属します。他のポックスウイルスと同様に、ミクソマウイルスは線状二本鎖DNAを持つ大型DNAウイルスです。ウイルスの複製は細胞の細胞質で起こります。自然宿主は、南米と中央アメリカではタペティ（Sylvilagus brasiliensis）、北米ではブラシウサギ（Sylvilagus bachmani）です。ミクソマウイルスはこれらの種では軽度の病気しか引き起こさず、症状は皮膚結節の形成に限られます。^[3]

ミクソマ症は、ヨーロッパのウサギにミクソマウイルスによって引き起こされる重篤でしばしば致命的な病気の名前です。毒性の異なるさまざまな株が存在します。米国西海岸とメキシコのバハに固有のカリフォルニア株は最も毒性が強く、報告されている症例死亡率は 100% に近づいています。^[4]南米と中央アメリカに存在する南米株は毒性がやや低く、報告されている症例死亡率は 99.8% です。ヨーロッパとオーストラリアに存在する株はもともと南米から持ち込まれたものですが、弱毒化しており、報告されている症例死亡率は 50～95% です。ヨーロッパとオーストラリアの野生のウサギはウイルスに対してある程度の免疫を獲得していますが、ペットのウサギでは一般的にそうではありません。^[5]

ミクソマ症は主に昆虫によって伝染します。ミクソマウイルスはこれらの節足動物の宿主では複製されませんが、刺咬する節足動物によってウサギからウサギへと物理的に運ばれます。北米では蚊が主なウイルス伝染手段であり、複数の種の蚊がウイルスを運ぶことができます。^{[6] [7] [8] [9]}ヨーロッパではウサギノミが主な伝染手段です。^[10]ハエ、シラミ、ダニの刺咬による伝染も記録されています。^{[11] [10]}発生には季節性があり、8月から11月の間に発生する可能性が最も高いですが、症例は年間を通じて発生する可能性があります。^{[12] [13]季節性は節足動物}媒介動物の存在と感染した野生ウサギの近さによって決まります。 ^[14]

粘液腫ウイルスは直接接触によっても感染する。感染したウサギは眼や鼻の分泌物、皮膚の損傷部分からウイルスを排出する。ウイルスは精液や生殖器分泌物にも存在する可能性がある。ポックスウイルスは環境中でかなり安定しており、水筒、給餌器、ケージ、人の手などの汚染された物体によって広がる可能性がある。^[14]乾燥には耐性があるが、一部の消毒剤には敏感である。^[15]

ヨーロッパのウサギに南米の粘液腫ウイルス株を皮内注射した実験室研究では、次のような病気の進行がみられました。最初は、接種部位の皮膚でウイルスが増殖しました。接種後約 2 日で、近くのリンパ節にウイルスが見つかり、3 日目には血流と腹部の臓器にウイルスが見つかりました。約 4 日目に、接種していない皮膚と精巣からウイルスが分離されました。5 日目にはまぶたのわずかな肥厚と結膜液中のウイルスの存在が検知されました。6 日目には精巣の充血が認められました。^[16]

粘液腫症の臨床症状は、ウイルスの種類、感染経路、宿主の免疫状態によって異なります。この疾患の典型的な結節型の症状には、感染部位の皮下腫瘤、まぶたや性器の腫れや浮腫、乳白色または膿性の眼分泌物、発熱、無気力、抑うつ、食欲不振などがあります。^[14]

メレディス（2013）によると、この病気の典型的な経過は次の通りである：^[3]

非常に毒性の強い菌株による急性疾患では、結膜炎以外の臨床症状は最小限で、感染後 5 ～ 6 日以内に死亡する可能性があります。死亡は通常、10 日目から 12 日目の間に起こります。

弱毒化され毒性の弱いウイルス株に感染したウサギでは、見られる病変はより多様で、一般的に軽度で、経過は遅く長引く。多くのウサギは生き残り、皮膚病変は徐々にかさぶたになって剥がれ落ち、瘢痕を残す。以前にワクチン接種を受け、部分的な免疫を持つ飼いウサギでも、より軽度の病気が見られる。ワクチン接種を受けたウサギは、多くの場合、局所的なかさぶた病変、特に鼻梁や目の周り、または全身の複数の皮膚腫瘤を呈する。ウサギは依然として元気で機敏な場合が多く、介護により生き延びる。^[3]

呼吸器症状は、ミクソマチスの初期段階を生き延びたウサギによく見られる所見です。粘液膿性の鼻水が出て、あえぎ、頭頸部が伸びた呼吸困難に陥ります。二次的な細菌性肺炎が多くの症例で発生します。鼻水などの慢性呼吸器疾患は、生き延びたウサギによく見られます。一見回復したウサギでも、剖検時に肺葉が空気ではなく液体で満たされていることは珍しくありません。^[14]

1970 年代以降、ヨーロッパでは、粘液腫症に典型的な皮膚結節を欠く「無粘液腫型」の病気が報告されている。この型は臨床的に軽度で、一般的に致命的ではない。透明または膿性の鼻水などの呼吸器症状が主である。会陰浮腫、眼瞼の腫れ、化膿性眼瞼結膜炎は、一般的に依然として存在する。この型は野生のウサギで観察されているが、主に飼育されたウサギで顕著である。^[3]

北米におけるミクソマチスの分布は、ブラシラビットの本来の生息地に限られており、北はオレゴン州のコロンビア川から、東はシエラネバダ山脈とカスケード山脈、南はバハカリフォルニア半島の先端まで広がっています。[3] ブラシラビットは、ワタオウサギやノウサギなど、他の在来のウサギ目動物がこの病気を伝染させることがないため、北米ではミクソマウイルスの唯一のキャリアです。[4][1] ミクソマチスの臨床症状は、ウイルスの株、接種経路、宿主の免疫状態によって異なります。北カリフォルニア、南カリフォルニア、オレゴン、メキシコでのミクソマチスの症例は、ミクソマウイルスの異なる株によって引き起こされ、症状はさまざまです。北米の株はすべて毒性が強く、症例の致死率はほぼ100%です。

1931年の論文では、カリフォルニア州サンタバーバラ、ベンチュラ、サンディエゴの各郡で12例の粘液腫症が報告されている。感染したウサギは粘液膿性 結膜炎を発症し、鼻、唇、耳、外性器が腫れた。1週間以上生き延びたウサギは顔に皮膚結節ができた。^[17]

2024年の研究では、ミクソマウイルスのMSW株（カリフォルニア/サンフランシスコ1950）によって引き起こされるミクソマチスは、カリフォルニア州のサンノゼ大都市圏とサンタクルーズ地域で定期的に発生していることが判明しました。一般的な身体検査の所見には、まぶたの腫れ、性器の腫れ、発熱、無気力などがありました。唇と耳の腫れ、皮下浮腫も一部のウサギで発生しました。屋外で過ごす飼いウサギは病気にかかるリスクが高く、ほとんどの症例は8月から10月の間に発生しました。突然死が最初に確認される兆候となることもあったため、獣医に持ち込まれた症例数は症例の総数を過小評価していると推測されました。^[13]

1977年にオレゴン州西部から出された報告書には、粘液腫症の症例がいくつか記載されている。観察された最も一般的な臨床症状は、まぶた、結膜、肛門生殖器領域の炎症と腫れであった。無気力、発熱、食欲不振も観察された。粘液腫症が確認されたウサギ1匹は最終的に回復した。^[18]

2003年にオレゴン州西部で発生した粘液腫症の流行に関する報告書では、突然死がよく見られると報告されている。また、無気力、まぶたの腫れ、性器の腫れも報告されている。^[19]

2000年にメキシコのバハ半島から出された報告書には、1993年にミクソマチスが2回発生したことが記されている。感染した飼いウサギは皮膚結節と呼吸器症状を発症した。^[20]

粘液腫症の臨床症状は特徴的でほぼ診断に当てはまるため、初期診断は主に身体検査の結果に基づいて行われます。^{[21] [22] [23]}ウサギが粘液腫症の典型的な症状を示さずに死亡した場合、またはさらなる確認が必要な場合は、いくつかの臨床検査が利用可能です。

ミクソマトーシスに罹患したウサギの組織は、組織病理学的に多くの変化を示す。罹患した皮膚と粘膜は、典型的には、ムチン、炎症細胞、浮腫、細胞質内ウイルス封入体のマトリックス内の未分化間葉系細胞を示す。脾臓とリンパ節は、リンパ球減少の影響を受けることが多い。壊死性虫垂炎やグラム陰性菌による二次感染も報告されている。^{[13] [18] [19]}

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）やリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応アッセイなどの分子的手法の開発により、粘液腫ウイルスをより迅速かつ正確に特定できるようになりました。^[24] PCRは、綿棒、新鮮な組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプルで使用して、粘液腫ウイルスの存在を確認したり、ウイルス株を特定したりすることができます。^[25]

粘液腫症を診断する他の方法としては、免疫組織化学、電子顕微鏡検査、ウイルス分離などがある。免疫組織化学では、体のさまざまな細胞や組織に粘液腫ウイルス粒子が存在することを証明できる。^{[13] [19]}ネガティブ染色電子顕微鏡検査はポックスウイルスの存在を特定するために使用できるが、ウイルスの種や変異体の特定の検証はできない。^[24]ウイルス分離は、他のウイルス検出方法と比較される「ゴールドスタンダード」であり続けている。少なくとも理論的には、標本中に存在する単一の生存ウイルスを培養細胞で増殖させ、さらに詳細な特徴付けを可能にするのに十分な材料を生成することができる。^[26]

現在、粘液腫症に対する特別な治療法は存在しない。北米の粘液腫症の死亡率はほぼ100%であることから、米国では安楽死が推奨されることが多い。^[13]毒性の弱い菌株が存在し、この病気に対するワクチンが利用できる他の国では、支持療法によってウサギが感染から生き延びることができるかもしれない。治療を試みる場合は、苦痛を長引かせないように注意深く観察する必要がある。食事や水分の摂取が止まったり、体重が著しく減少し続けたり、直腸温度が37℃（98.6℉）を下回ったりする場合は、安楽死を検討する理由となる。^{[14] [27]}

一部の国では、ミクソマチスに対するワクチンが利用可能である。いずれも弱毒化したミクソマウイルス株または交差免疫をもたらす近縁のショープ線維腫ウイルスに基づく弱毒生ワクチンである。ミクソマチスが風土病となっている地域では、ウイルスが媒介動物や媒介物によって屋内に持ち込まれる可能性があるため、屋内で飼育されている場合でも、すべてのウサギに定期的なワクチン接種を行うことが推奨されている。ウサギが定期的にワクチン接種を受けていない集団での状況では、流行時にワクチン接種を行うことで罹患率と死亡率を抑えることができる。^[3]ワクチンは 100% の予防効果をもたらすわけではないため^[14]、野生のウサギや昆虫媒介動物との接触を防ぐことが重要である。ミクソマチスワクチンは効果を維持するために定期的に追加接種する必要があり、通常は毎年のワクチン接種が推奨されている。^[3]

ヨーロッパとイギリスでは、ミクソマチスとウサギ出血性疾患の両方を予防するノビバックミクソRHD ^[28]と呼ばれる二価ベクターワクチンが利用可能である。このワクチンは5週齢以上のウサギの予防接種に認可されており、免疫の発現には約3週間かかる。ミクソマチスとウサギ出血性疾患に対する防御は12か月間免疫が持続し、継続的な防御を確実にするために毎年のワクチン接種が推奨されている。このワクチンはミクソマチスの死亡率と臨床症状を減少させることが示されている。^[29]

オーストラリアでは現在、粘液腫症のワクチン接種は禁止されている。ワクチンウイルスが野生のウサギに広がり、粘液腫症に対する免疫力を高める恐れがあるためである。オーストラリアの野生ウサギはすでに多大な環境被害を引き起こしているため、政府はこの懸念を深刻に受け止めている。^[30]オーストラリアでは多くのペットのウサギが免疫力の欠如により粘液腫症で死に続けている。^[31]ペットへのワクチン接種を認めるキャンペーンが少なくとも1つある。^[32]オーストラリア獣医師会はペットのウサギに対する安全で効果的な粘液腫症ワクチンの導入を支持しており、^[33]オーストラリアRSPCAは利用可能な粘液腫ウイルスワクチンの見直しとオーストラリアの状況におけるそれらの影響の科学的評価を繰り返し求めている。^[34]

粘液腫症はメキシコと米国の一部で風土病となっているが、どちらの国でも市販のワクチンはない。

粘液腫症が風土病であるにもかかわらずワクチンが利用できない地域では、粘液腫ウイルスへの曝露を防ぐことが極めて重要です。ペットが粘液腫症に感染するリスクは、野生のウサギとの接触を防ぎ、ウサギを屋内（推奨）または網戸の後ろに置き、蚊に感染しないようにすることで軽減できます。ノミ、シラミ、ダニを治療および予防するためにウサギに安全な薬を使用することも必要です。ウイルスに曝露した可能性のある新しいウサギは、現在のペットに紹介する前に 14 日間隔離する必要があります。

ミクソマ症の疑いのあるウサギはすぐに隔離し、そのエリアにいるウサギはすべて屋内に移動させる必要があります。ウイルスのさらなる拡散を防ぐために、感染したウサギと接触したケージやケージ内の備品は消毒し、飼い主はウサギの交代ごとに手を消毒する必要があります。ポックスウイルスは環境中で安定しており、媒介物によって拡散する可能性がありますが、化学消毒には非常に敏感です。漂白剤、アンモニア、アルコールはすべてミクソマウイルスを不活性化するために使用できます。^[35]

粘液腫症は、カリフォルニア州、米国、メキシコで報告義務のある疾患です。^{[36] [37] [38]}この疾患を診察した獣医師やペットの飼い主は、すべての症例を関係機関に報告することが推奨されています。北米における粘液腫症に関する正確なデータがなければ、ワクチン製造業者はワクチンの必要性を過小評価し、ワクチンの製造に消極的になるでしょう。

ミクソマウイルスは、オーストラリアとヨーロッパのヨーロッパウサギという脊椎動物の害虫を根絶する目的で、野生に意図的に導入された最初のウイルスでした。この戦略が長期的に失敗したのは、ウサギとウイルスの両方の個体群に対する自然選択圧が原因で、その結果、ミクソマ症に耐性のある動物と弱毒化したウイルスの変異体が出現しました。このプロセスは、病原体の種間伝播に続く宿主と病原体の共進化の典型的な例と見なされています。^[39]

ヨーロッパウサギは1788年に初期のイギリス人入植者によってオーストラリアに持ち込まれました。当初は食料源として利用されていましたが、後に野生化し、その数は急増しました。1937年11月、オーストラリア科学産業研究評議会はウォーダン島で最初の粘液腫症のフィールド試験を実施し、粘液腫ウイルスを全国に放出するための方法論を確立しました。 ^[40]

1950年、南米のタペティ（Sylvilagus brasiliensis）由来の粘液腫ウイルスのSLS株が、野生のウサギに対する生物学的防除剤としてオーストラリアで放出されました。このウイルスは当初非常に致死的で、推定致死率は99.8％近くでした。しかし、数年のうちにこの株は毒性の弱い株に置き換えられ、感染したウサギの生存期間が長くなり、病気の伝染が促進されました。このウイルスは、粘液腫症に耐性のあるウサギの進化を促す強力な選択圧を生み出しました。ウサギの耐性が高まるにつれて、ウイルス株は毒性が低くなることで対応しました。^[5] ウサギ出血病ウイルスは、 1995年以来、オーストラリアの野生のウサギの個体群を制御するためにも使用されています。^[41]

1952年6月、フランス北西部の地所の所有者であるポール・フェリックス・アルマン・デリルは、2匹の野生のウサギにローザンヌ株の粘液腫ウイルスを接種しました。^[42]彼の意図は、自分の土地と町のウサギを根絶することだけでしたが、病気はすぐに西ヨーロッパ、アイルランド、イギリスに広がりました。^[1] 1953年のイギリスへの持ち込みや1954年のアイルランドへの持ち込みなど、一部のウイルスの拡散は明らかに意図的でした。^[43]しかし、オーストラリアとは異なり、ヨーロッパでの拡散を阻止するための熱心な努力がなされました。これらの努力は無駄に終わりました。推定によると、野生のウサギの個体数はイギリスで99％、フランスで90％～95％、スペインで95％減少しました。これにより、イベリアオオヤマネコやスペイン皇帝ワシなどのウサギを捕食する特殊な動物が絶滅の危機に瀕しました。^{[44] [45]}

ミクソマチスは野生のウサギの個体数とその天敵の個体数を減少させただけでなく、肉や毛皮用に家畜のウサギを生産する大規模なウサギ養殖産業にも大きな影響を及ぼした。^[46]ミクソマウイルスのローザンヌ株は、他の株では見られない大きな紫色の皮膚結節の形成を引き起こす。オーストラリアで起こったように、ウイルスは一般的に毒性が弱まり、野生のウサギの個体数はその後より耐性を持つようになった。^[1]

1952年にニュージーランドでウサギの急増を抑制するために粘液腫症が導入されたが、媒介動物がいなかったため失敗した。^[47]

1936年にプンタ・サンタ・マリアでヨーロッパ産のウサギ2組が放たれた結果、ティエラ・デル・フエゴ島の北半分に蔓延した。1950年にはアルゼンチン海軍と個人のウサギ農家によってウシュアイア近郊にさらに多くのウサギが持ち込まれた。ウサギはすぐに害獣となり、地面に穴をあけ、草をむき出しにした。1953年までにウサギの個体数は約3000万匹に達した。1954年、チリ当局はブラジルの粘液腫ウイルス株をティエラ・デル・フエゴ島に持ち込み、ウサギの個体数を非常に低いレベルにまで減らすことに成功した。^[48]

ウイルスの進化は、病気の発生、病原性、薬剤耐性、ワクチンの有効性にとって重要であるため、理論家や実験家によって十分に研究されてきました。オーストラリアとフランスのヨーロッパのウサギの集団にミクソーマウイルスが導入されたことで、毒性の進化に関する自然実験が生まれました。 ^[49]初期のウイルス株は非常に毒性が強かったものの、弱毒株がすぐに野外から回収されました。ウサギがより長く生き延びることを可能にするこれらの弱毒株は、より容易に伝染するため、優勢になりました。複数のミクソーマ株の完全なゲノム配列が公開されたため、科学者はミクソーマウイルスの毒性と行動の変化の原因となる遺伝子を正確に特定できるようになりました。^[50]

しかし、この病気の進化は、宿主のさまざまな系統とウイルスの系統の両方において、ますます複雑で予測不可能であることが判明しています。耐性と毒性のどちらのモードでも、また野生ウサギの制御のためにウイルスが導入されたすべての国において、宿主と病原体は進化の課題に対してさまざまな方法で継続的に適応してきました。現在のミクソマチス菌株は、それ自体では十分な制御を提供しませんが、この病気はオーストラリアと他の国々の両方でウサギの制御における重要な生態学的要因であり続けています。たとえば、特にオーストラリアでは、ミクソマチス菌株の初期の毒性が現場での数十年後に低下したため、長期にわたる懸念にもかかわらず、ウサギのこの病気に対する耐性の進化は、問題がないわけではありません。最近のウイルスの系統のいくつかでは、その好例である炎症の軽減を選択することでウイルスの複製が長引くため、伝染が促進され、宿主の発熱によるウイルスの抑制が減少します。また、免疫抑制を引き起こす可能性があり、これが高い毒性を助長します。^[51]ウサギの制御と関連する進化原理の両方の観点から研究が続けられています。

リチャード・アダムスの小説『ウォーターシップ・ダウンのうさぎたち』（1972年）に登場するウサギの登場人物は、粘液腫症を「白い盲目」と呼んでいる。物語の中で、ウサギの長老が、病気にかかっていると思われるウサギを全員追い払った。小説の中のウサギの英雄エル・アライラに関する民話の一つでは、ウサギの冥界の王であるインレーの黒ウサギが、この病気の伝染についてエル・アライラに説明する（「ウサギの耳にいるノミが媒介する。病気のウサギの耳から仲間のウサギの耳に伝染する」）。^[52]

イギリスのバンド、レディオヘッドの6枚目のアルバム『ヘイル・トゥ・ザ・シーフ』には「ミクソマトーシス」という曲が収録されている。この病気は、バンドがジャーナリストから注目されていることのたとえとして使われている。トム・ヨークは次のように語っている。

「子供の頃、両親が道端の死んだウサギを指差していたのを覚えています。私はウイルスについてあまり知りませんでしたし、綴りも知りませんでしたが、その言葉が大好きでした。その響きが好きでした。」^[53]

ウィキメディア・コモンズには、粘液腫症に関連するメディアがあります。

• フランク・フェナー氏へのインタビュー
• オーストラリアにおける粘液腫症ワクチンの入手可能性に関するオーストラリア獣医局長の声明