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モザイク現象または遺伝的モザイク現象とは、遺伝子変異の結果として多細胞生物が複数の遺伝子系統を持つ状態である。[ 1 ] [ 2 ]これは、1つの受精卵からさまざまな遺伝子系統が生じたことを意味する。モザイク現象は、1つの生物が複数の異なる遺伝子型を持つ細胞で構成されているキメラ現象のいくつかの可能性のある原因の1つである。
遺伝的モザイク現象は、染色体不分離、後期遅延、内複製など、さまざまなメカニズムによって生じる可能性があります。[ 3 ]後期遅延は、着床前胚でモザイク現象が生じる最も一般的な方法です。[ 3 ]モザイク現象は、発生中の1つの細胞での突然変異によっても生じる可能性があり、その場合、突然変異は娘細胞にのみ伝達され（特定の成体細胞にのみ存在します）。[ 4 ]体細胞モザイク現象は、一般的に生殖細胞に影響を与えないため、一般的には遺伝しません。[ 2 ]
1929年、アルフレッド・スターテバントはショウジョウバエ属のモザイク現象を研究した。[ 5 ] 1930年、HJ ミュラーはショウジョウバエのモザイク現象は常に染色体再編成と関連していることを示し、1936年、シュルツは研究したすべてのケースで、これらの再編成がヘテロクロマチン不活性領域と関連していることを示した。このようなモザイク現象の性質に関するいくつかの仮説が提唱された。1つの仮説は、モザイク現象は染色体セグメントの切断と喪失の結果として現れると仮定した。 1935年、カート・スターンは、染色体の構造変化は体細胞交配の結果として起こり、その結果、体細胞で突然変異または小さな染色体再編成が起こると仮定した。したがって、不活性領域は、不活性領域に隣接する活性セグメントで突然変異頻度または小さな染色体再編成の増加を引き起こす。[ 6 ]
1930年代に、スターンは減数分裂で通常起こる遺伝子組換えが有糸分裂でも起こり得ることを実証した。[ 7 ] [ 8 ]そうなると、体細胞モザイクが生じる。これらの生物は、2つ以上の遺伝的に異なる組織型を含む。[ 9 ]体細胞モザイクという用語は、 1956年にCWコッターマンが抗原変異に関する画期的な論文で使用した。[ 10 ]
1944年、MLベルゴフスキーは、ヘテロクロマチン不活性領域を含む染色体再編成によって引き起こされる特定のモザイク表現はモザイク現象では説明できないと提唱した。それに伴う生化学的活性の弱化は、彼が遺伝的キメラと呼んだものにつながった。[ 6 ]
生殖細胞モザイクまたは生殖腺モザイクは、一部の配偶子（精子または卵母細胞）に突然変異があるが、残りは正常である特殊な形態のモザイクである。 [ 11 ] [ 12 ]原因は通常、配偶子の全部または一部を生み出した初期の幹細胞で発生した突然変異である。
体細胞モザイク現象（クローンモザイク現象とも呼ばれる）は、体内の体細胞が複数の遺伝子型を持つ場合に発生する。より一般的なモザイク現象では、受精卵の第一分裂またはそれ以降の分裂における有糸分裂エラーにより、単一の受精卵から異なる遺伝子型が生じる。
モザイク現象を引き起こす体細胞突然変異は、人間の生命の始まりと終わりの段階で広く見られます。[ 10 ]体細胞モザイクは、長鎖散在反復配列-1（LINE-1またはL1）およびAlu転移因子のレトロトランスポジションにより、胚発生でよく見られます。[ 10 ]初期発生では、未分化細胞型のDNAは、ゲノム内の長い非メチル化領域のために、可動性因子の侵入を受けやすい可能性があります。 [ 10 ]さらに、生涯にわたるDNAコピーエラーと損傷の蓄積は、高齢の人間におけるモザイク組織の発生率を高めます。過去1世紀にわたって寿命が劇的に延びたため、ヒトゲノムは突然変異の累積効果に適応する時間がなかった可能性があります。[ 10 ]したがって、癌研究では、体細胞突然変異が生涯を通じてますます存在し、ほとんどの白血病、リンパ腫、および固形腫瘍の原因となっていることが示されています。[ 13 ]
出生前診断で発見されるモザイク現象の最も一般的な形態はトリソミーです。トリソミーのほとんどは減数分裂の問題が原因で、生物のすべての細胞に影響を及ぼしますが、一部の細胞のみでトリソミーが発生するケースもあります。これは、初期の有糸分裂における非分離事象が原因で、一部のトリソミー細胞から染色体が失われることによって起こります。[ 14 ]一般的に、これは同じ疾患を持つ非モザイク患者よりも軽度の表現型につながります。
まれに、性分化異常は、体内の細胞の一部がXX染色体、他の細胞がXY染色体を持つモザイク現象（46、XX/XY）によって引き起こされることがある。[ 15 ] [ 16 ]ショウジョウバエDrosophila melanogasterでは、2 つの X 染色体を持つハエは雌であり、1 つの X 染色体を持つハエは不妊の雄であるが、胚発生の初期に X 染色体が失われると、性的モザイク、または雌雄モザイクが生じることがある。[ 5 ] [ 17 ]同様に、 Y 染色体が失われると、 XY/X モザイクの雄が生じることがある。[ 18 ]
その一例として、クラインフェルター症候群の軽症型の一つである46,XY/47,XXYモザイクが挙げられます。このモザイクでは、患者の細胞の一部にXY染色体、一部にXXY染色体が存在します。46/47という表記は、XY細胞には正常な46本の染色体があり、XXY細胞には合計47本の染色体があることを示しています。
また、モノソミーはモザイク現象を示す場合もあります。ヒトにおいて致死性のない唯一の完全モノソミーは、ターナー症候群を引き起こすものです。ターナー症候群の症例の約30%はモザイク現象を示し、完全モノソミー（45, X）は約50～60%の症例で発生します。
モザイク現象は必ずしも有害というわけではありません。復帰体細胞モザイクは、突然変異した病原性対立遺伝子の自然修復を伴うまれな組換え事象です。[ 19 ]復帰モザイクでは、有糸分裂組換えによって形成された健康な組織が、血液や上皮など頻繁に再生する組織において、周囲の元の突然変異細胞よりも優位に立つことがあります。[ 19 ]魚鱗癬（コンフェッティ状）という皮膚疾患では、正常な皮膚斑が幼少期に現れ、時間の経過とともに数と大きさが増加します。[ 19 ]
可動性因子、DNAポリメラーゼのスリップ、染色体の不均衡な分離など、他の内因性因子もモザイク現象を引き起こす可能性がある。[ 10 ]外因性因子にはニコチンや紫外線などがある。[ 10 ]ショウジョウバエではX線照射によって体細胞モザイクが作製されており、体細胞突然変異を誘発するための放射線照射は遺伝学の研究において有用な技術となっている。[ 20 ]
真のモザイク現象は、生物のすべての細胞が同じ遺伝子型を持つが、異なる細胞で異なるX染色体のコピーが発現するX不活性化現象と混同してはならない。後者は正常な（XX）雌哺乳類の場合であるが、表現型から必ずしも見えるとは限らない（三毛猫の場合など）。しかし、すべての多細胞生物はある程度体細胞モザイクである可能性が高い。[ 21 ]
生殖細胞モザイク現象は、生物の発生のごく初期に起こる体細胞モザイク現象の一種であり、生殖細胞と体細胞の両方に存在します。[ 1 ] [ 22 ]体細胞モザイク現象は、通常生殖細胞に影響を与えないため、一般的には遺伝しません。生殖細胞モザイク現象の場合、変異した対立遺伝子が体細胞と生殖細胞の両方に存在するため、生物は遺伝子変異を子孫に伝える可能性があります。[ 22 ]
神経細胞のゲノムモザイク現象の一般的なタイプはコピー数変異である。このような変異の可能性のある原因としては、 DNA損傷の不適切な修復と体細胞組換えが示唆されている。[ 23 ]
モザイク組織を生成できる基本的なメカニズムの 1 つは、有糸分裂組換えまたは体細胞交叉です。これは1936 年にCurt Sternによってショウジョウバエで初めて発見されました。モザイク組織の量は、細胞分裂のどの段階で交換が行われるかによって決まります。ショウジョウバエに見られる「ツインスポット」と呼ばれる表現型特性は、有糸分裂組換えの結果です。ただし、これは組換えを受ける遺伝子の対立遺伝子の状態にも依存します。ツインスポットは、ヘテロ接合遺伝子が反発し合うように連鎖している、つまりトランス相の場合にのみ発生します。組換えは、隣接する遺伝子のセントロメア間で起こる必要があります。これにより、ショウジョウバエの野生型背景に黄色の斑点が現れます。有糸分裂組換えのもう 1 つの例は、 blm遺伝子の突然変異によって発生するブルーム症候群です。結果として生じる BLM タンパク質は欠陥があります。ヘリカーゼであるRecQの欠陥は、複製中のDNAの巻き戻しの欠陥を促進し、この疾患の発生と関連している。[ 24 ] [ 25 ]
遺伝モザイクは、一般的に研究されているショウジョウバエにおいて特に強力なツールであり、特別に選抜された系統では、最初の胚細胞分裂の1つでX染色体[ 17 ]またはY染色体[ 18 ]が頻繁に失われます。これらのモザイクは、求愛行動[ 17 ]や雌の性的魅力[ 26 ]などの分析に使用できます。
近年では、ショウジョウバエゲノムに組み込まれたトランスジーンの使用により、このシステムははるかに柔軟になった。フリップリコンビナーゼ（またはFLP）は、よく研究されている酵母Saccharomyces cerevisiae由来の遺伝子で、「フリップリコンビナーゼ標的」（FRT）部位（短いDNA配列）を認識し、それらの間で組換えを誘導する。FRT部位は、 D. melanogasterの各染色体腕のセントロメア付近にトランスジェニックに挿入されている。FLP遺伝子は、一般的にヒートショックプロモーターまたはGAL4/UASシステムを用いて選択的に誘導することができる。得られたクローンは、陰性または陽性のいずれかで識別できる。
ネガティブマーキングされたクローンでは、ショウジョウバエは可視マーカー（一般的には緑色蛍光タンパク質）をコードする遺伝子と、研究対象遺伝子の対立遺伝子（いずれもFRT部位を持つ染色体上）に関してトランスヘテロ接合体である。FLP発現誘導後、組換えを起こした細胞は、マーカーまたは研究対象遺伝子の対立遺伝子のいずれかに関してホモ接合体の子孫を持つ。したがって、マーカーを持たない細胞（暗色細胞）は、突然変異を持つ細胞として識別できる。
ネガティブマーカーで標識したクローンを使用することは、特に非常に小さな細胞塊を生成する場合、不便な場合がある。なぜなら、明るい背景上の暗い点を見つけるのは、暗い背景上の明るい点を見つけるよりも難しいからである。いわゆるMARCM（「抑制可能な細胞マーカーを用いたモザイク解析」システム）を使用すれば、陽性マーカー付きクローンを作成できる。このシステムは、特定の細胞でGFPを発現させるために使用されるGAL4/UASシステムに基づいている。ただし、GAL4の作用を抑制し、GFPの発現を阻止するために、全体的に発現するGAL80遺伝子が使用される。上記のように野生型染色体をマークするためにGFPを使用する代わりに、GAL80がこの目的を果たすため、有糸分裂組換えによって除去されると、GAL4が機能し、GFPがオンになる。その結果、目的の細胞が暗い背景の中で明るくマークされる。[ 27 ]