分子内反応

化学において、分子内とは、単一分子の構造内に限定されたプロセスまたは特性、つまり単一分子の範囲内に限定された特性または現象を 指します。

分子内有機反応では、1 つの分子内に 2 つの反応部位が含まれます。この構成により、反応相手の有効濃度が高まり、反応速度が速くなります。分子間バージョンが起こらない 分子内反応が多数観察されています。

分子内反応、特に 5 員環および 6 員環の形成につながる反応は、類似の分子間プロセスに比べて迅速です。これは主に、環形成の遷移状態に到達するためのエントロピー コストが低いことと、これらのサイズの環の形成に関連する大きなひずみが存在しないことが原因です。さまざまなテザー長の基質の環化によるさまざまな環サイズの形成では、一連の ω-ブロモアルキルアミンについて以下に示すように、反応速度の順序 ( n員環の形成に関する速度定数k _n ) は通常、k ₅ > k ₆ > k ₃ > k ₇ > k ₄です。このやや複雑な速度傾向は、これらのエントロピー要因とひずみ要因の相互作用を反映しています。

「小さな環」（3員環と4員環）の場合、遅い速度は遷移状態で経験される角度歪みの結果です。3員環はより歪みがありますが、アジリジンの形成はアゼチジンの形成よりも速く、これは前者では脱離基と求核剤が近いため、反応性配座で出会う可能性が高くなります。同じ理由が「歪みのない環」（5員環、6員環、および7員環）にも当てはまります。 「中型環」（8員環から13員環）の形成は、ますます不利になるエントロピーコストと、環全体の立体相互作用から生じる追加のトランスアニュラー歪みの存在の組み合わせにより、特に不利です。最後に、「大きな環」（14員環以上）の場合、脱離基と求核剤の間の距離が非常に大きくなり、反応が実質的に分子間反応になるため、速度定数は横ばいになります。^{[1] [2]}

詳細は多少変わるかもしれませんが、ラジカル媒介プロセスや（場合によっては）遷移金属触媒プロセスなど、さまざまな分子内反応に共通する一般的な傾向が見られます。

有機化学における多くの反応は分子内または分子間の意味で起こる。一部の反応は定義上分子内であるか、分子内でのみ行われる。例：

• ジエステルのディークマン縮合は、アルドール縮合の分子内バージョンです。
• インドールのマデルング合成
• スマイルズの再配置
• ヒドロアシル化は、ケトンを生成するために分子内でほぼ常に行われる。^[3]

RCHO + CH ₂ =CHR' → RC(O)CH ₂ CH ₂ R'

• シクロペンテノンの合成のためのナザロフ環化反応

• ウルツ反応はアルキルハロゲン化物の還元カップリング反応であり、本質的には分子内反応でのみ有用である。その有用性は、歪んだ環の合成で例証される：^[4]

分子内で可能になる、または強化されるいくつかの変換。例えば、ジエステルのアシロイン縮合は、他の方法では構築が困難な10員環炭素環をほぼ唯一生成します。^{[5]別の例としては、}ノルボルナジエン の2+2環化付加でクアドリシクランが生成されます。

分子内環化の利点を活用するために、多くのツールや概念が開発されてきました。たとえば、大きな置換基を導入すると、ソープ・インゴールド効果が活用されます。 高希釈反応は分子間プロセスを抑制します。ツールの 1 セットには、以下で説明するテザリングが含まれます。

分子内結合[2+2]反応は、分子内2+2光環化付加反応によるシクロブタンとシクロブタノンの形成を伴います。結合により多環系の形成が保証されます。

鎖の長さは[2+2]反応の立体化学的結果に影響します。鎖が長いほど、アルケンの末端炭素がエノンの-炭素に結合した「直線」生成物が生成される傾向があります。^[6]鎖が2つの炭素のみで構成されている場合、エノンの-炭素がアルケンの末端炭素に結合した「曲がった」生成物が生成されます。 ^[7]${\displaystyle \alpha}$${\displaystyle \beta}$

結合型[2+2]反応は、興味深い環系やトポロジーを持つ有機化合物の合成に利用されてきた。例えば、[2+2]光環化反応はギンゴリドBの三環式コア構造の構築に利用された。^[8]

通常は分子間反応である反応を、両方の反応物を鎖でつなぐことで一時的に分子内にすることができ、それに伴うすべての利点を享受できます。鎖の一般的な選択肢には、炭酸エステル、ボロン酸エステル、 シリルエーテル、またはシリルアセタール結合（シリコン鎖）^{[9] [10]があり、}これらは多くの有機反応でかなり不活性ですが、特定の試薬によって切断される可能性があります。この戦略が機能するための主なハードルは、鎖の適切な長さを選択し、反応性基が互いに対して最適な配向を持っていることを確認することです。例としては、シリルエーテルを介して一緒につながれたアルケンとアルキンのPauson-Khand反応があります。 ^[11]

この特定の反応では、反応性基を結び付ける結合角は、ソープ・インゴールド効果によってシリコン原子上にイソプロピル基を配置することによって効果的に減少します。これらのかさばる基がより小さなメチル基に置き換えられると、反応は起こりません。別の例としては、シリコンアセタール基（ラセミ体、もう一方のエナンチオマーは示されていません）を介して結合した 2 つのアルケン基による光化学的[2+2]環化付加反応があります。これはその後TBAFによって切断され、エンドジオールを生成します。

テザーがなければ、エキソ異性体が形成される。^[12]