海洋生薬学

海洋生薬学は、海洋環境における医学的に重要な植物や動物の調査と特定です。これは陸上生薬学のサブ分野です。一般的に、薬剤は海洋の細菌、ウイルス、藻類、真菌、海綿動物から得られます。これは西洋医学では比較的新しい研究分野ですが、多くの海洋生物は伝統的な中国医学で使用されています。2004 年になって初めて、FDA が海から直接得た薬剤として初めて承認しました。ジコノチドは、海洋イモガイから分離されました。

地球の表面の 79% は水で覆われているため、海洋生物の化学に関する研究は比較的未開拓であり、がん、エイズ、マラリアなどの主要な病気と闘うための新しい薬の膨大なリソースとなります。研究は通常、化学的防御が本質的に必要な固着生物または動きの遅い動物に焦点を当てています。

標準的な研究では、適切な溶媒で生物を抽出し、その後、特定の疾患ターゲットに対するこの粗抽出物の分析を行うか、標準的なクロマトグラフィー技術を使用して新しい化合物を合理的に誘導して分離します。

地球の表面の70％以上は海洋で覆われており、地球の生物圏の95％を占めています。^[1]生物が初めて海に現れたのは35億年以上前のことでした。時間の経過とともに、生物はさまざまな過酷な環境で生き残るためのさまざまなメカニズムを進化させ、極端な温度、塩分、圧力、さまざまなレベルの通気と放射線、突然変異の影響の克服、感染、他の生物による汚れや異常増殖との闘いなどを行いました。^{[1] [2]さまざまな環境で生き残るための適応は、物理的または化学的適応による可能性があります。}固着生物のように明らかな物理的防御を持たない生物は、自分自身を守るために化学的防御を進化させたと考えられています。^[1]また、海水の希釈効果により、化合物は非常に強力になる必要があると考えられています。これはフェロモンに類似しているが、誘引するのではなく撃退する目的であると説明されています。^[3]また、捕食者は獲物を麻痺させたり殺したりするために化学兵器を進化させてきました。イモガイの一種であるConus magusは^{、毒のある銛のような弾丸を使って小魚などの獲物を麻痺させます。 [4]}クサビクサガイなどの一部の生物は、発光器を使って小魚や獲物を引き寄せると考えられています。^[5]

生物活性化合物の探索には、さまざまな海洋生物が利用されてきました。脊椎動物には、魚、サメ、ヘビなどが含まれます。無脊椎動物の例としては、海綿動物、腔腸動物、尾索動物、棘皮動物、サンゴ、藻類、軟体動物、コケムシなどが挙げられます。微生物には、細菌、真菌、シアノバクテリアなどがあります。^[6]

いくつかの化合物の実際の生成者はどの生物なのかという議論が続いています。海綿動物のバイオマスの約 40% は微生物由来です。いくつかの化合物が宿主ではなく共生微生物によって生成されるとしても驚くには当たりません。

海洋環境は、陸上環境よりも生物学的に多様であると考えられています。^{[4] [7]} 33の認められた門のうち、32の異なる動物門が海洋に存在します。15の異なる門は海洋環境にのみ存在し、1つだけが陸上のみに存在します。海洋門には、濾過摂食者や固着生物など、陸上には存在しない機能的にユニークな生物も含​​まれます。また、海洋独立栄養生物は陸上の生物よりも多様であり、これは非常に重要です。海洋独立栄養生物は少なくとも8つの古代の系統群に由来すると考えられていますが、陸上生物は主に1つの系統群、胚植物門に由来しています。^[7]海洋環境には、世界の植物種と動物種の80％以上が含まれている可能性があります。^[6]サンゴ礁の多様性は並外れており、種の多様性は1平方メートルあたり1000種に達します。海洋熱帯生物多様性が最も豊かなのはインド太平洋であると報告されている。^[8]

海洋サンプルの採取は、非常に簡単で安価なものから、非常に複雑で高価なものまでさまざまです。海岸近くまたは海岸上のサンプルは、ビーチコーミング、ウェーディング、またはシュノーケリングで簡単にアクセスできます。^{[3] [9]深海からのサンプル採取は}浚渫で行うことができますが、これは非常に侵襲的な技術であり、地元の生息地を破壊し、同じ場所から繰り返しサンプルを採取できず、サンプルの完全性が損なわれます。コアラーを使用すると、深海から堆積物のサンプルを迅速かつ容易に安価に採取できます。スキューバダイビングは1940年代に導入されましたが、^[3] 1970年代に人気が出るまで広く使用されていませんでした。スキューバダイビングは、水面から行う場合、ダイバーが水中で過ごせる時間に制限があります。長時間のダイビングが必要な場合は、水中実験室を使用できます。アクエリアスは、海洋科学専用の唯一の水中実験室です。^[10]スキューバダイビングでは到達できない深さからのサンプル採取には、潜水艇を使用できます。潜水艇によるサンプル採取は、潜水艇、支援船、技術者、支援スタッフの費用が1日あたり1万ドルから4万5千ドルと非常に高額になる可能性がある。^[11]

生物から生物活性化合物を分離するには、いくつかの異なるステップを完了する必要があります。生物活性化合物を得るために必要なさまざまなステップは、抽出、クロマトグラフィー精製、デレプリケーション、構造解明、およびバイオアッセイテストです。ステップは特定の順序に従う必要はなく、多くのステップを同時に完了できます。最初のステップでは、サンプルを適切な溶媒で粉砕して抽出するか、浸軟させます。使用される溶媒には、メタノール、クロロホルム、エタノール、アセトニトリルなどがあります。目的は、より「薬物のような」と見なされる中程度の極性を持つ有機化合物を除去することです。理想的には、塩、ペプチド、糖などの極性化合物や、脂質などの非常に非極性の化合物は、一般的に「薬物のような」とは見なされないため、クロマトグラフィーを簡素化するために残されます。サンプルの乾燥は、余分な水を除去するために凍結乾燥によって抽出前に完了することができ、それによって抽出される高極性化合物の量を制限することができます。

次のステップは、各研究室の方法論によって異なります。バイオアッセイ誘導分画法は、生物学的に活性な化合物を見つけるための一般的な方法です。これには、クロマトグラフィーからの粗抽出物または予備分画を 1 つまたは複数のアッセイでテストし、特定のアッセイで活性を示す分画または粗抽出物を特定し、活性分画または抽出物をさらに分画することが含まれます。このステップは、新しい分画をテストし、活性分画をさらに分画するという形で繰り返されます。分画に含まれる化合物が 1 つだけになるまで、このステップが続けられます。理想的には、デレプリケーションは、活性化合物が以前に報告されているかどうかを判断して、化合物の「再発見」を防ぐため、できるだけ早期に実行します。これは、バイオアッセイ誘導プロセスで取得した液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS) データまたは核磁気共鳴(NMR) データを使用して実行し、その情報を以前に報告された化合物のデータベースにある情報と比較します。

構造解明は、化合物から得られた NMR データと高解像度質量分析 (HR-MS) データを使用して実行されます。タンデム質量分析も、特に糖脂質、タンパク質、多糖類、ペプチドなどの大きな分子の場合に便利です。出版目的の完全な特性評価には、赤外線 (IR)、紫外可視 (UV-vis)、比旋光度、融点のデータが必要になる場合があります。X線結晶構造解析による結晶構造の取得は、構造解明を大幅に加速および簡素化できますが、結晶の取得は非常に困難な場合があります。

試験に使用できるバイオアッセイは多種多様です。抗癌、抗菌、抗ウイルス、抗炎症、抗寄生虫、抗コレステロール、その他さまざまなアッセイがあります。MTTアッセイと細胞質 乳酸脱水素酵素 (LDH)放出は、一般的な細胞毒性または細胞生存率アッセイです。

医薬品開発を悩ませる共通の問題は、化合物の持続的な供給の確保である。無脊椎動物から単離された化合物は、臨床試験に十分な量を得るのが難しい場合がある。合成は、化合物が単純であれば、目的の化合物の代替供給源となるが、そうでなければ、一般的に実行可能な代替手段ではない。水耕栽培は、生物が容易に増殖できる場合には別の代替手段となるが、そうでなければ、化合物の持続的な供給源としては適さない可能性がある。また、生物から通常見出される化合物の量が少ないため、この代替手段はさらに高価になる。例えば、ET-743（国際標準名トラベクテジン、ブランド名ヨンデリス）は、ホヤ類のエクテイナシディア・タービナータから1トンあたり2gの収量で単離できる。^[3]数千人の治療に必要な数キロのET-743を生産するには、数千トンのホヤを栽培して抽出する必要がある。微生物から目的の化合物を生産することには、ある程度の成功がある。微生物は、関心のある化合物の生産のための持続可能な供給源として使用することができます。また、微生物は中間体の生産にも使用でき、半合成によって最終化合物を生産することができます。これは、シュードモナス・フルオレッセンスから中間体サフラシンBを生産し、その後ET-743に半合成することで、ET-743で達成されました。これは現在、ヨンデリスの生産のための工業的生産方法です。^[12]

^α天然物または天然物の誘導体または類似体を含む。β ^実施中の試験数/試験総数（2011 年 7 月現在、http://www.clinicaltrials.gov/ より）

• スポンジ分離株

• 卓越したクラスター「未来の海」における海からの医学
• ミッドウェスタン大学大学院薬理学部のメイヤー（AMS）