肺サーファクタント

肺サーファクタントは、 II型肺胞細胞によって形成されるリン脂質とタンパク質の表面活性複合体です。^[1]サーファクタントを構成するタンパク質と脂質には、親水性領域と疎水性領域の両方があります。サーファクタントの主脂質成分であるジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）は、親水性の頭部が水中にあり、疎水性の尾部が空気に面した状態で肺胞の空気-水界面に吸着し、表面張力を低下させます。

医薬品として、肺サーファクタントはWHOの必須医薬品モデルリストに掲載されており、基本的な医療制度で必要とされる最も重要な医薬品です。^[2]

• 肺コンプライアンスを高めるため。
• 呼気終了時の無気肺（肺胞または心房の虚脱）を予防します。
• 虚脱した気道のリクルートメントを容易にするため。

肺胞は湿っていて中央の空気空間を囲んでいるため、水中のガスに例えることができます。表面張力は空気と水の界面に作用し、気泡を小さくする傾向があります（界面の表面積を減少させることにより）。半径rの肺胞内で表面張力の収縮力（γ ）とガスの膨張力の間の平衡を保つために必要なガス圧（ P ）は、ヤング・ラプラス方程式で表されます。

${\displaystyle P={\frac {2\gamma }{r}}}$

コンプライアンスとは、肺と胸郭が拡張する能力です。肺コンプライアンスは、肺全体の圧力変化の単位あたりの容積変化として定義されます。正常な肺の制御された膨張/収縮中に得られた肺容積の測定は、所定の圧力で、収縮中に得られた容積が膨張中の容積を上回ることを示しています。所定の圧力での膨張と収縮の容積のこの差はヒステリシスと呼ばれ、膨張の開始時に発生する空気と水の表面張力によるものです。しかし、乳児呼吸窮迫症候群の未熟児の場合に見られるように、サーファクタントは肺胞表面張力を低下させます。水の正常な表面張力は 70 dyn/cm (70 mN/m) で、肺では 25 dyn/cm (25 mN/m) ですが、呼気の終わりには、圧縮されたサーファクタントのリン脂質分子が表面張力を非常に低い、ほぼゼロのレベルまで低下させます。肺サーファクタントは表面張力を大幅に低下させ、コンプライアンスを高めて肺をより容易に膨らませ、呼吸の労力を軽減します。肺を膨らませるために必要な圧力差を減らします。肺組織が病変して線維化すると、肺のコンプライアンスと換気は低下します。^[3]

肺胞が大きくなるにつれて、サーファクタントは液体の表面上に広がるようになります。これにより表面張力が高まり、肺胞の拡張速度が効果的に遅くなります。また、これは肺胞全体が同じ速度で拡張するのにも役立ちます。拡張速度が速い肺胞は表面張力が大きく上昇し、拡張速度が遅くなるためです。また、縮小速度がより一定になることも意味します。1 つの肺胞が急速に縮小すると表面張力がさらに低下するため、他の肺胞はそれよりも簡単に収縮できます。肺胞が小さいほどサーファクタントはより濃縮されるため、サーファクタントは表面張力をより容易に低下させます。

表面張力は毛細血管から肺胞腔へ体液を引き寄せます。サーファクタントは表面張力を下げることで体液の蓄積を減らし、気道を乾燥した状態に保ちます。^[4]

サーファクタント免疫機能は主に2つのタンパク質、 SP-AとSP-Dに起因します。これらのタンパク質は病原体の表面の糖に結合し、それによって病原体をオプソニン化して食細胞に取り込ませます。また、炎症反応を制御し、適応免疫反応と相互作用します。サーファクタントの分解または不活性化は、肺の炎症や感染に対する感受性を高める可能性があります。^[5]

• 約40%ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）^[6]
• 約40% その他のリン脂質（PC）^[6]
• 約10％サーファクタントタンパク質（SP-A、SP-B、SP-C、SP-D）^[6]
• 中性脂質（コレステロール）約10％ ^[6]
• 他の物質の痕跡。

ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）は、2つの16炭素飽和鎖と、第4級アミン基が結合したリン酸基を持つリン脂質です。DPPCは、肺サーファクタント混合物の中で最も強力なサーファクタント分子です。また、非極性末端があまり曲がっていないため、他のリン脂質よりも高い圧縮能力を持っています。しかし、肺サーファクタント混合物の他の物質がなければ、DPPCの吸着速度は非常に遅くなります。これは主に、純粋なDPPCのゲルから液晶への相転移温度が41.5℃であり、人体の体温37℃よりも高いためです。 ^[7]

ホスファチジルコリン分子は、サーファクタント中の脂質の約 85% を占め、飽和アシル鎖を持っています。ホスファチジルグリセロール (PG) はサーファクタント中の脂質の約 11% を占め、界面で脂質単層を流動化する不飽和脂肪酸鎖を持っています。中性脂質とコレステロールも存在します。これらの脂質の成分は、血液から II 型肺胞細胞に拡散し、そこで組み立てられ、ラメラ体と呼ばれる分泌器官に分泌されるようにパッケージ化されます。^{[引用が必要]}

タンパク質はサーファクタントの残りの 10% を構成します。この 10% の半分は血漿タンパク質ですが、残りはアポリポタンパク質、サーファクタントタンパク質 SP-A、SP-B、SP-C、および SP-D によって形成されます。アポリポタンパク質は、II 型細胞の分泌経路によって生成されます。これらは多くの翻訳後修飾を受け、最終的にラメラ体になります。これらは、直径約 1 μm の脂質とタンパク質の同心円状のリングです。

• SP-AとSP-Dはコレクチンである。これらは糖認識ドメインを持ち、細菌やウイルスを覆いマクロファージによる貪食を促進するため、自然免疫を付与する。^[8] SP-Aはサーファクタントの産生を制御する負のフィードバック機構にも関与していると考えられている。^[要出典]
• SP-BとSP-Cは疎水性膜タンパク質で、サーファクタントが表面に広がる速度を高めます。SP-BとSP-Cは肺の適切な生体物理学的機能に必要です。サポシンファミリーSP-Bの先天的欠損を持って生まれた人間や動物は難治性の呼吸不全を経験しますが、SP-Cを欠いて生まれたものは進行性間質性肺炎を発症する傾向があります。^[9]

SPタンパク質はDPPCの相転移の臨界温度を37℃未満に下げ、^[10] DPPCの吸着速度と界面拡散速度を向上させます。^{[11] [12]}界面の圧縮により、界面活性剤分子が液体-ゲル、さらにはゲル-固体に相変化します。肺のガス交換領域の完全性を維持するためには、高速吸着速度が必要です。

各 SP タンパク質はそれぞれ異なる機能を持ち、肺の膨張と収縮中に相乗的に作用して DPPC を豊富に含む界面を維持します。界面活性剤混合物の組成が変化すると、相変化の圧力と温度条件が変わり、リン脂質の結晶形状も変化します。 ^[13]液相のみが表面に自由に広がり、単層を形成できます。しかし、肺の領域が急激に膨張すると、浮遊する結晶が「氷山」のように割れることが観察されています。すると、SP タンパク質は、DPPC よりも界面活性特性が悪い他のリン脂質やコレステロールよりも多くの DPPC を界面に選択的に引き付けます。SP はまた、表面積が減少したときに DPPC が押し出されるのを防ぐために、DPPC を界面に固定します^[12]これにより、界面の圧縮性も低下します。^[14]

肺サーファクタントには多くの種類があります。表面張力と界面レオロジーのex-situ測定は、肺サーファクタントの機能性を理解するのに役立ちます。^[15]

合成肺サーファクタント

1. コルフォセリルパルミテート（エクソサーフ） - DPPCとヘキサデカノールおよびチロキサポールを展着剤として加えた混合物
2. Pumactant（人工肺拡張剤またはALEC） - DPPCとPGの混合物
3. KL-4 - DPPC、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミチン酸で構成され、SP-B の構造特性を模倣した 21 アミノ酸の合成ペプチドと組み合わされています。
4. ベンティキュート- DPPC、PG、パルミチン酸、組み換えSP-C
5. ルシナクタント- DPPC、POPG、パルミチン酸。

動物由来界面活性剤

1. ベラクタント
   1. (アルベオファクト) - 牛の肺洗浄液から抽出
   2. (Survanta) - 牛の肺ミンチから抽出し、DPPC、パルミチン酸、トリパルミチンを追加
   3. (ベラクサーフ) - DPPC、パルミチン酸、トリパルミチンを加えてミンチにした子牛の肺から抽出
2. カルファクタント（インファサーフ） - 子牛の肺洗浄液から抽出
3. ポラクタントアルファ（クロサーフ） - ミンチ豚肺由来の材料から抽出
4. オビナクタント（バラサーフ） - ミンチにした羊の肺から抽出した物質

表面張力は肺サーファクタントによって大幅に低下しますが、この効果は界面上のサーファクタントの濃度に依存します。界面濃度には飽和限界があり、これは温度と混合物の組成に依存します。換気中は肺の表面積が変化するため、サーファクタントの界面濃度は通常飽和レベルではありません。吸気中は表面積が増大し、その結果、界面に新しいサーファクタント分子が取り込まれるスペースが生まれます。一方、呼気中は、サーファクタント分子が界面から水膜に押し出される速度を常に上回る速度で表面積が減少します。したがって、空気と水の界面のサーファクタント密度は高いままで、呼気中は比較的維持され、表面張力はさらに低下します。これは、吸気中よりも呼気中のコンプライアンスが大きい理由も説明しています。^{[引用が必要]}

SP分子は、濃度が飽和レベル以下の場合、界面活性剤界面の吸着速度を速めるのに寄与する。また、界面で界面活性剤分子と弱い結合を形成し、界面が圧縮されているときに界面活性剤分子をそこに長く保持する。そのため、換気中の表面張力は通常、平衡時よりも低くなる。したがって、表面張力は肺内の空気量に応じて変化し、低容量では無気肺から、高容量では組織損傷から肺を保護する。^{[11] [13] [14]}

ヒトにおけるサーファクタントの産生は、肺の発達段階である肺胞嚢期にII型細胞で始まる。層状体は妊娠20週頃に細胞質に現れる。^[16]これらの層状体は肺胞内層液にエキソサイトーシスによって分泌され、そこでサーファクタントは管状ミエリンの網目構造を形成する。^{[17] [18]}満期産児の肺胞貯蔵プールにはサーファクタントが約100 mg/kgあると推定されるが、早産児の出生時の貯蔵プールは4～5 mg/kgと推定される。^[19]

クラブ細胞は肺サーファクタントの成分も産生する。^[20]

肺胞サーファクタントは、分泌されると半減期が5～10時間です。マクロファージによって分解されるか、またはII型肺胞上皮細胞の層状構造に再吸収されます。サーファクタントDPPC（ジパルミトイルホスファチジルコリン）の最大90％が肺胞腔からII型肺胞上皮細胞に再利用されます。このプロセスは、SP-A刺激受容体を介したクラスリン依存性エンドサイトーシスによって起こると考えられています。^[21]残りの10％は肺胞マクロファージに取り込まれ、消化されます。

• 乳児呼吸窮迫症候群（IRDS）はサーファクタントの欠乏によって引き起こされ、妊娠28～32週未満で生まれた未熟児によく見られます。^[要出典]
• 先天性サーファクタント欠乏症
• 肺胞タンパク症
• サーファクタント代謝障害

1920年代後半、フォン・ニールガード^[22]は、表面張力を下げることで肺のコンプライアンスを高める肺サーファクタントの機能を特定しました。しかし、彼の発見の重要性は、当時の科学界や医学界には理解されていませんでした。彼はまた、新生児の肺の表面張力が低いことの重要性も認識していました。その後、1950年代半ばに、パトルとクレメンツは肺のサーファクタントと表面張力の低さの重要性を再発見しました。その10年の終わりには、サーファクタントの不足が乳児呼吸窮迫症候群（IRDS）を引き起こすことが発見されました。 ^{[23] [13]}