VLA-4

インテグリンβ1
インテグリンβ1
識別子
シンボル	ITGB1
代替記号	CD29
別名	フィブロネクチン受容体サブユニットβ
NCBI遺伝子	3688
HGNC	6153
オミム	135630
参照シーケンス	NP_002202
ユニプロット	P05556
その他のデータ
軌跡	第10章 11.22
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

インテグリンα4
インテグリンα4
識別子
シンボル	ITGA4
別名	CD49抗原様ファミリーメンバーD
NCBI遺伝子	3676
HGNC	6140
オミム	192975
参照シーケンス	NP_000876
ユニプロット	P13612
その他のデータ
軌跡	第2章 31.3
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

インテグリンα4β1（極後期抗原4）はインテグリン二量体である。CD49d （アルファ4）とCD29 （ベータ1）から構成される。アルファ4サブユニットは155kDa、ベータ1サブユニットは150kDaである。^[1]

関数

インテグリンVLA-4は、幹細胞、前駆細胞、T細胞とB細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、好酸球の細胞表面に発現しているが、好中球には発現していない。炎症を必要とする組織への白血球の移動を助けることで、免疫系による炎症反応を促進する働きがある。^[2]細胞接着において重要な役割を果たしている。^[3]

しかし、白血球が走化性因子やその他の刺激（損傷部位の内皮細胞やその他の細胞によって生成されることが多い）によって活性化されるまで、VLA-4 は適切なリガンドに接着しません。VLA-4 の主なリガンドには、 VCAM-1やフィブロネクチンなどがあります。^[4]活性化ケモカインの 1 つにSDF-1があります。SDF-1 が結合すると、インテグリンはアルファドメインとベータドメインの構造変化を起こし、内皮接着分子に高い結合親和性を与える必要があります。この変化は、タリンまたはキンドリンが細胞表面の内側にある VLA-4 の部分と相互作用することで実現されます。^[4]

細胞膜におけるVLA-4の発現は、細胞の種類に応じて異なる成長因子またはケモカインによって制御されます。T細胞では、IL-4がVLA-4の発現をダウンレギュレーションします。CD34陽性細胞では、IL-3とSCFがアップレギュレーションを引き起こし、G-CSFがダウンレギュレーションを引き起こします（幹細胞はCD34陽性細胞です）。^[4]

造血における役割

VLA-4 は造血幹細胞と前駆細胞に存在します。これらの細胞は骨髄で生成され、体の他の部位にも存在します。VLA-4、特にアルファサブユニットは前駆細胞の局在と循環に不可欠です。マウスでは、抗アルファ抗体を注射すると前駆細胞の循環と持続期間が延長することが示されています。^[1]幹細胞が末梢血流に移動するには、PBSC の細胞表面で VLA-4 がダウンレギュレーションされている必要があります。^[5]

臨床的意義

幹細胞と前駆細胞

構造変化を刺激することで幹細胞治療が可能になる可能性がある。これは現在この分野で研究されている。マウスでアルファユニットがノックアウトされると、胎児致死変異が生じた。^[4]

多発性硬化症

多発性硬化症（MS）では、VLA-4インテグリンはT細胞が脳にアクセスするプロセスに不可欠です。これにより、細胞は、通常は免疫細胞のアクセスを制限する血液脳関門を通過できるようになります。MSの重症度は、アルファ4の発現と正の相関関係にあることがわかっています。^[6]自己免疫反応を防ぐ1つの方法は、VLA-4の作用を阻害することです（ナタリズマブなど）。これにより、病原性T細胞が脳に侵入できず、ミエリンタンパク質を攻撃できなくなります。^[7]^[8]マウスでは、抗アルファ4インテグリン抗体によって循環幹細胞と前駆細胞が増加することがわかりました。これは初期の多発性硬化症研究では失敗しましたが、現在も調査中です。^[4]

その他の炎症性疾患の治療

VLA-4 拮抗薬は、いくつかの炎症性疾患の治療にも効果があることが示されています。MS に加えて、ヒト化抗体であるナタリズマブが喘息の治療に検討されています。^[2]クローン病の治療における初期のヒト試験では、ある程度の成功が見られ、40% を超える寛解が見られました。^{[9]しかし、VLA-4 インテグリンの拮抗薬であるナタリズマブの使用は、}進行性多巣性白質脳症などのいくつかの副作用のため、依然として議論の的となっています。VLA-4 リガンドの結合親和性を低下させる他のアロステリック拮抗薬も特定されています。^[10]

化学療法感受性

さらに、VLA-4リガンド相互作用は、造血組織の悪性腫瘍患者の化学療法に対する感受性に影響を及ぼす可能性があることが示されています。^[4]

参考文献

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外部リンク

米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Integrin+alpha4beta1
ITGA4 ITGB1 セル移行ゲートウェイのリンクを含む情報 2014-12-11 にWayback Machineでアーカイブされました

[Yang_2003-1] Yang GX、 Hagmann WK (2003 年 5 月)。「VLA-4 拮抗薬: リンパ球遊走の強力な阻害剤」。Medicinal Research Reviews。23 ( 3 ) : 369–92。doi :10.1002/med.10044。PMID 12647315。S2CID 42804611。

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[5] Gazitt Y (2000 年 11 月). 「異なる造血成長因子で動員されたエフェクター細胞と末梢血幹細胞の免疫学的プロファイル」. Stem Cells . 18 (6): 390–8. doi : 10.1634/stemcells.18-6-390 . PMID 11072026. S2CID 24402106.

[Sheremata_2005-6] Sheremata WA、Minagar A、Alexander JS、Vollmer T (2005 年 11 月)。「多発性硬化症の病因における α-4 インテグリンの役割: 現在の知識と治療への影響」。CNS Drugs。19 ( 11 ) : 909–22。doi : 10.2165 /00023210-200519110-00002。PMID 16268663。S2CID 31963909 。

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[8] ファン・デル・ラーン LJ、ファン・デル・ゴーズ A、ワウベン MH、ルールス SR、ドップ EA、デ・グルート CJ、クイペルス TW、エリセス MJ、ダイクストラ CD。ルイスラットにおける実験的アレルギー性脳脊髄炎に対するα4インテグリンの修飾ペプチド阻害剤の有益な効果。 J Neurosci Res. 2002 年 1 月 15 日;67(2):191-9。土井：10.1002/jnr.10095。 PMID: 11782963。

[9] ^ Zollner TM、Asadullah K、Schön MP (2007 年 1 月)。「 炎症を起こした皮膚への白血球輸送を標的とする: 依然として魅力的な治療アプローチか?」実験皮膚科学。16 (1 ) : 1–12。doi : 10.1111/ j.1600-0625.2006.00503.x。PMID 17181631。S2CID 10061917 。

[10] Chigaev A, Wu Y, Williams DB, Smagley Y, Sklar LA (2011年2月). 「非常に遅い抗原-4 (VLA-4、α4β1インテグリン) アロステリック拮抗薬の発見」. The Journal of Biological Chemistry . 286 (7): 5455–63. doi : 10.1074/jbc.M110.162636 . PMC 3037658. PMID 21131351 .