本質的に光感受性の網膜神経節細胞

内因性光感受性網膜神経節細胞( ipRGC ) は、光感受性網膜神経節細胞( pRGC ) またはメラノプシン含有網膜神経節細胞( mRGC ) とも呼ばれ、哺乳類の眼の網膜にあるニューロンの一種です。追加の光受容体の存在が最初に疑われたのは 1927 年で、桿体細胞と錐体細胞を欠くマウスが、瞳孔収縮によって光レベルの変化に反応したことが示されました。^[1]これは、桿体細胞と錐体細胞が唯一の光感受性組織ではないことを示唆しました。^[2]しかし、この光感受性が追加の網膜光受容体から生じたのか、体の他の部分から生じたのかは不明でした。最近^{[いつ? ] の}研究では、これらの網膜神経節細胞は他の網膜神経節細胞とは異なり、光感受性タンパク質であるメラノプシンの存在により内因性光感受性であることが示されています。したがって、これらは桿体細胞と錐体細胞に加えて、第 3 のクラスの光受容体を構成します。^[3]

桿体や錐体と比較すると、ipRGCはより緩慢に反応し、長期的に光の存在を知らせます。^[5] ipRGCは網膜神経節細胞の非常に小さなサブセット（約1％）を占めています。^[6] ipRGCの機能的役割は画像形成ではなく、パターン視覚の役割とは根本的に異なります。ipRGCは周囲の光強度を安定して表現します。ipRGCには少なくとも3つの主要な機能があります。

• これらは、概日リズムを24時間の明暗周期に同期させる上で重要な役割を果たし、主に昼と夜の長さの情報を提供します。これらは、網膜視床下部路（RHT）を介して光情報を脳の概日リズムペースメーカーである視床下部の視交叉上核に直接送信します。これらの神経節細胞の生理学的特性は、概日リズムを制御する毎日の光同調（同期）メカニズムの既知の特性と一致しています。さらに、ipRGCはSCN交感神経回路を介して毛包再生などの末梢組織にも影響を及ぼす可能性があります。^[7]
• 光感受性神経節細胞は、瞳孔制御中枢や中脳のオリーブ核視蓋前核など、他の脳標的を神経支配する。光感受性神経節細胞は、瞳孔の大きさの調節や周囲の照明条件に対する他の行動反応に寄与する。^[8]
• これらは光調節とメラトニンというホルモンの放出の急性光抑制に寄与する。^[8]
• ラットでは、規則的な格子、光のレベル、空間情報の知覚を含む意識的な視覚知覚において何らかの役割を果たしている。^[8]

光受容神経節細胞はヒトから単離されており、概日リズムの調節に加えて、桿体と錐体の光受容体の障害を患う桿体と錐体のない被験者において、ある程度の光認識を媒介することが示されています。^[9] Farhan H. Zaidiらによる研究では、光受容神経節細胞がヒトにおいて何らかの視覚機能を果たす可能性があることが示されました。

光受容神経節細胞の光色素であるメラノプシンは、主に可視スペクトルの青色部分の光によって励起されます（吸収ピークは約 480 ナノメートル^[10]）。これらの細胞の光変換メカニズムは完全には解明されていませんが、無脊椎動物の桿体光受容体のメカニズムに似ていると思われます。これらの細胞は光に直接反応するだけでなく、網膜のシナプス結合を介して桿体と錐体から興奮性および抑制性の影響を受ける可能性があります。

これらの神経節からの軸索は、上丘や背側外側膝状体核など、物体認識に関連する脳の領域を神経支配します。^[8]

これらの光受容細胞は網膜全体と脳の両方に投射しています。細胞膜に沿って、視神経乳頭までの軸索、細胞体、樹状突起を含むさまざまな量の光色素メラノプシンが含まれています。^[3] ipRGCには、神経伝達物質のグルタミン酸、グリシン、GABAの膜受容体が含まれています。^[11]光感受性神経節細胞は光に反応して脱分極し、神経インパルスの発火速度を上げます。これは、光に反応して過分極する他の光受容細胞とは逆です。^[12]

マウスの研究結果によると、ipRGCの軸索は髄鞘を形成していないことが示唆されている。^[3]

他の光受容色素とは異なり、メラノプシンは興奮性光色素としても光異性化酵素としても作用する能力がある。オールトランスレチナールを感光性の11-シスレチナールに再充電するために標準的な視覚サイクルに依存する桿体細胞と錐体細胞の視覚オプシンとは異なり、メラノプシンは別の光子で刺激されるとオールトランスレチナールを11-シスレチナールに異性化することができる。^{[11]そのため、ipRGCはこの}変換にミュラー細胞や網膜色素上皮細胞に依存しない。

メラノプシンの2つのアイソフォームはスペクトル感度が異なり、11-シス-レチナールアイソフォームはより短い波長の光に反応し、オールトランスアイソフォームはより長い波長の光に反応します。^[13]

ipRGC は相互シナプスを介してドーパミン作動性アマクリン細胞(DA 細胞)の前シナプスおよび後シナプスであり、ipRGC は DA 細胞に興奮性シグナルを送り、DA 細胞は ipRGC に抑制性シグナルを送ります。これらの抑制シグナルはGABAを介して媒介され、GABA はドーパミンとともに DA 細胞から放出されます。ドーパミンは、ipRGC のメラノプシン転写をアップレギュレーションして光受容体の感度を高めることで、光順応プロセスに作用します。^[3] DA アマクリン細胞の抑制と並行して、DA アマクリン細胞によって抑制されるソマトスタチン放出アマクリン細胞が ipRGC を抑制します。^[14] ipRGC 樹状突起への他のシナプス入力には、錐体双極細胞と桿体双極細胞があります。^[11]

ipRGCのシナプス後標的の1つは、生物の概日時計として機能する視床下部の視交叉上核（SCN）です。ipRGCは、網膜視床下部路（RHT）と呼ばれる単シナプス接続を介して、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化タンパク質（PACAP）とグルタミン酸の両方をSCNに放出します。^[15]グルタミン酸はSCNニューロンに興奮効果があり、PACAPは視床下部のグルタミン酸の効果を高めるようです。^[16]

ipRGCのその他のシナプス後標的には、概日リズムの同調に関与する視床にあるニューロンの塊である節間葉（IGL）、瞳孔の光反射を制御する中脳のニューロンの塊であるオリーブ視床前核（OPN）、睡眠の制御中枢である視床下部にある視床前外側核（VLPO）、および^[明確に]扁桃体が含まれます。^[3]

研究者らは、様々な光受容体ノックアウトマウスを用いて、瞳孔対光反射（PLR）の一時的および持続的なシグナル伝達におけるipRGCの役割を特定した。^{[17]一過性PLRは薄暗い光から中程度の光強度で発生し、}桿体細胞で光伝達が起こる結果生じる。桿体細胞はipRGCにシナプス入力を提供し、ipRGCはその情報を中脳のオリーブ前視蓋核に中継する。^{[18]一過性PLRにおいてipRGCから}中脳への情報中継に関与する神経伝達物質はグルタミン酸である。より明るい光強度では持続性PLRが発生し、ipRGCに入力を提供する桿体細胞の光伝達と、メラノプシンを介したipRGC自体の光伝達の両方が関与する。研究者らは、メラノプシンが持続的なPLRに関与する理由は、適応を示す桿体細胞とは対照的に、メラノプシンが光刺激に適応しないためであると示唆している。持続的なPLRは、ipRGCから脈動的にPACAPが放出されることによって維持される。 ^[17]

桿体も錐体もないヒトを使った実験により、受容体の別の役割を研究することができた。2007年、光受容神経節細胞の新しい役割が発見された。ザイディとその同僚は、ヒトでは網膜神経節細胞光受容体が意識的な視覚だけでなく、概日リズム、行動、瞳孔反応などの非画像形成機能にも寄与していることを示した。^[9]これらの細胞は主に青色光に反応するため、薄明視に役割を果たしている可能性が示唆され^{[要出典] 、桿体（暗）と錐体（明）の光視覚を持つ純粋な}二重網膜という古い理論は単純すぎた。ザイディとその同僚による桿体も錐体もないヒトを対象とした研究は、神経節細胞光受容体の画像形成（視覚）役割への扉も開いた。

視覚には並行した経路があることが発見されました。1つは外側の網膜から生じる古典的な桿体と錐体に基づくもので、もう1つは内側の網膜から生じる原始的な視覚輝度検出器です。後者は前者よりも先に光によって活性化されるようです。^[9]古典的な光受容体も新しい光受容体システムに供給され、フォスターによって示唆されたように色の恒常性が重要な役割を果たす可能性があります^[要出典]。

桿体も錐体もない人間モデルの著者らは、この受容体が、神経節細胞に影響を及ぼす緑内障など、世界中で失明の主な原因となっている多くの病気の解明に役立つ可能性があると示唆している。

他の哺乳類では、光感受性神経節が意識的な視覚において真の役割を担っていることが証明されている。ジェニファー・エッカーらが行った実験では、桿体と錐体を持たないラットが、同じように光る灰色のスクリーンではなく、一連の垂直のバーに向かって泳ぐことを学ぶことができた。^[8]

ほとんどの研究は、受容体のスペクトル感度のピークは460～484nmであると示唆している。2003年にLockleyらは^[19]、 460nm（青）の波長の光は、明所視視覚系のピーク感度である555nm（緑）の光の2倍メラトニンを抑制することを明らかにした。Zaidi、Lockley、および共著者らによる桿体と錐体を持たない人間を使った研究では、非常に強い481nmの刺激が意識的な光知覚につながり、基本的な視覚が実現されたことがわかった。^[9]

1923年、クライド・E・キーラーは、偶然繁殖させた盲目のマウスの瞳孔がまだ光に反応することを観察した。^{[2]桿体も錐体もないマウスが}瞳孔の光反射を保持する能力は、追加の光受容細胞の存在を示唆していた。^[11]

1980年代には、桿体と錐体の欠損したラットの研究では、網膜における光順応と光同調の神経調節因子として知られるドーパミンの調節が示されました。^[3]

1991年、研究は継続され、ラッセル・G・フォスターとイグナシオ・プロベンシオを含む同僚らは、桿体と錐体のノックアウトマウスを用いて、桿体と錐体は概日リズムの視覚的駆動である光同調にも、松果体からのメラトニン分泌の調節にも必要ないことを示した。 ^{[20] [11]}その後のプロベンシオらの研究では、この光反応は網膜の神経節細胞層に存在する光色素メラノプシンによって媒介されていることが示された。^[21]

光受容体は2002年にサマー・ハッター、デイヴィッド・バーソンらによって特定され、メラノプシンを発現する神経節細胞であり、固有の光反応を持ち、非画像形成視覚に関与する脳のいくつかの領域に投影されることが示されました。 ^{[22] [23]}

2005年、パンダ、メリアン、チウらは、メラノプシン光色素が神経節細胞の光変換色素であることを実証した。^{[24] [25]}デニス・デイシーらは、旧世界ザルの一種で、メラノプシンを発現する巨大な神経節細胞が外側膝状体核（LGN）に投射していることを示した。^{[26] [6]}これまでは、中脳（視蓋前核）と視床下部（視交叉上核、SCN）への投射のみが示されている。しかし、この受容体の視覚的役割はまだ予想されておらず、証明もされていなかった。

ヒトの受容体を見つけ出す試みがなされたが、ヒトは特別な課題を伴い、新しいモデルを必要とした。他の動物とは異なり、研究者は倫理的に、遺伝子または化学物質によって桿体と錐体の喪失を誘発して神経節細胞を直接研究することができなかった。長年にわたり、ヒトの受容体については推測しかできなかったが、それらは時折適切なものであった。

2007年、ザイディらは桿体も錐体もないヒトに関する研究を発表し、これらの人々は光の非視覚的影響に対して正常な反応を保持していることを示した。^{[9] [27]}ヒトの非桿体も非錐体も光受容体の正体は、他の哺乳類の桿体も錐体もないモデルで以前に示されているように、内網膜の神経節細胞であることが判明した。この研究は、古典的な桿体と錐体の光受容体の機能が消失したが神経節細胞の機能は保持された稀な疾患の患者を使用して行われた。^{[9] [27]}桿体も錐体もないにもかかわらず、患者は概日リズムの光同調、概日リズムの行動パターン、メラトニン抑制、瞳孔反応を示し続け、環境光と実験光に対するスペクトル感度のピークはメラノプシン光色素と一致した。彼らの脳はまた、この周波数の光を視覚と関連付けることができた。臨床医と科学者は現在、ヒトの疾患と失明におけるこの新しい受容体の役割を理解しようとしている。^[要出典] 本質的に光感受性のRGCは、片頭痛発作中の光による頭痛の悪化にも関与していることが示唆されている。^[28]

• 二層セル
• メラノプシン
• ミゼットセル
• パラソルセル
• 光受容体

• メラノプシンを発現する、本質的に光感受性の網膜神経節細胞、Webvision、ユタ大学、米国
• ipRGCs ブラウン大学、ロードアイランド州、米国