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遺伝子セットエンリッチメント解析（GSEA）（機能エンリッチメント解析またはパスウェイエンリッチメント解析とも呼ばれる）は、遺伝子またはタンパク質の大きなセットで過剰に表現され、さまざまな表現型（さまざまな生物の成長パターンや病気など）と関連している可能性のある遺伝子またはタンパク質のクラスを識別する方法です。この方法では、統計的アプローチを使用して、大幅に濃縮または枯渇した遺伝子グループを特定します。トランスクリプトミクス技術とプロテオミクスの結果により、多くの場合、解析に使用される数千の遺伝子が特定されます。[1]
遺伝子セット (たとえば、異なる条件下で異なる発現を示す遺伝子) を生成するハイスループット実験を実行する研究者は、多くの場合、基礎となる生物学的プロセスをより深く理解するために、その遺伝子セットの機能プロファイルを取得したいと考えています。これは、入力遺伝子セットを遺伝子オントロジー内の各ビン (用語) と比較することで実行できます。各ビンに対して統計テストを実行し、入力遺伝子が豊富かどうかを確認できます。
背景
ヒトゲノム計画の完了後、それをどのように解釈し分析するかという問題が残っていた。疾患に関連する遺伝子を探すために、DNAマイクロアレイを使用してさまざまな細胞における遺伝子発現の量を測定しました。何千もの異なる遺伝子のマイクロアレイが実行され、2つの異なる細胞カテゴリ（たとえば、正常細胞と癌細胞）の結果が比較されました。しかし、この比較方法は、疾患が通常遺伝子のグループ全体に関係するため、個々の遺伝子の発現の微妙な違いを検出するほど感度が高くありません。[2]複数の遺伝子が単一の生物学的経路にリンクされているため、遺伝子セット内の発現の付加的な変化が表現型の発現の違いにつながります。遺伝子セットエンリッチメント分析は、事前に定義された遺伝子セットのグループにおける発現の変化に焦点を当てるために開発されました[2]。これにより、この方法は、単一遺伝子の発現における検出できない小さな変化の問題を解決します。[3]
方法
遺伝子セットエンリッチメント解析では、同じ生物学的経路への関与、または染色体上の近接位置によってグループ化された事前遺伝子セットを使用します。 [1]これらの定義済みセットのデータベースは、分子シグネチャデータベース(MSigDB)にあります。 [4] [5] GSEA では、DNA マイクロアレイ (現在はRNA-Seq ) が引き続き実行され、2 つの細胞カテゴリ間で比較されますが、長いリスト内の個々の遺伝子に焦点を当てるのではなく、遺伝子セットに焦点が置かれます。[1]研究者は、セット内の遺伝子の大部分がこのリストの両端に該当するかどうかを分析します。リストの上部と下部は、2 つの細胞タイプ間の発現の最大の違いに対応します。遺伝子セットが上部 (過剰発現) または下部 (過小発現) のいずれかに該当する場合、表現型の違いに関連していると考えられます。
標準GSEAと呼ばれる方法では、分析プロセスに3つのステップが含まれます。[1] [2]一般的な手順を以下にまとめます。
- セット内の遺伝子がリストの上位または下位に過剰に表れている量を表すエンリッチメントスコア（ES）を計算します。このスコアはコルモゴロフ・スミルノフのような統計です。[1] [2]
- ESの統計的有意性を推定します。この計算は、ESのヌル分布を生成するために、表現型ベースの順列検定によって行われます。P値はヌル分布との比較によって決定されます。[1] [2]
- この方法で有意性を計算すると、遺伝子セットの診断/表現型ラベルへの依存性がテストされます[1] [2]
- 一度に多数の遺伝子セットを解析する場合、多重仮説検定を調整します。各セットのエンリッチメントスコアが正規化され、偽発見率が計算されます。[1] [2]
これは次のように説明できます。
は遺伝子のランクで、検出力は通常 1 に設定されます (0 の場合は、コルモゴロフ-スミルノフ検定と同等になります)。
![{\displaystyle {\begin{alignedat}{1}&P_{hit}(S,i)=\sum _{g_{j}\in S,j\leq i}{\dfrac {|r_{j}|^{p}}{N_{R}}};\\[0.6ex]&P_{miss}(S,i)=\sum _{g_{j}\not \in S,j\leq i}{\dfrac {1}{N-N_{H}}};\\[0.6ex]&N_{R}=\sum _{g_{j}\in S}|r_{j}|^{p};\\[0.6ex]&ES=P(S,i)=P_{ヒット}(S,i)-P_{ミス}(S,i)=max(|P_{ヒット}(S,i)-P_{ミス}(S,i)|)\\[0.6ex]\end{alignedat}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/b57a1d21afd92a9de0451aa2dea520790353f28f)
制限と提案された代替案
海
GSEA が 2003 年に初めて提案されたとき、その方法論に関していくつかの懸念がすぐに提起されました。これらの批判により、相関加重コルモゴロフ・スミルノフ検定、正規化された ES、および偽発見率の計算が使用され、これらはすべて、現在標準 GSEA を定義する要素となっています。[6]しかし、GSEA は、帰無分布が不要であり、計算する価値がないほど難しいという事実、およびコルモゴロフ・スミルノフのような統計が元のものほど感度が高くないという事実についても批判されています。[6]代替として、より単純なエンリッチメント分析 (SEA) と呼ばれる方法が提案されました。この方法は、遺伝子の独立性を前提とし、t 検定を計算するためにより単純なアプローチを使用します。しかし、これらの仮定は実際には単純化しすぎており、遺伝子の相関を無視することはできないと考えられています。[6]
SGSE
遺伝子セットエンリッチメント分析のもう 1 つの制限は、結果が遺伝子をクラスタ化するアルゴリズムとテストされるクラスタの数に大きく依存することです。[7]スペクトル遺伝子セットエンリッチメント (SGSE) は、提案された教師なしテストです。この方法の考案者は、MSigDB 遺伝子セットとマイクロアレイ データ間の関連性を見つけるためのより優れた方法であると主張しています。一般的な手順は次のとおりです。
1.主成分と遺伝子セットの関連性を計算する。[7]
2. 加重Z法を用いて遺伝子セットとデータのスペクトル構造との関連性を計算する。[7]
ツール
GSEA では複雑な統計が使用されるため、計算を実行するにはコンピュータ プログラムが必要です。GSEA は標準的な手法となっており、データ セットを提供して分析を実行する Web サイトやダウンロード可能なプログラムが多数あります。
モエ
マルチオントロジーエンリッチメントツール（MOET）は、ラット、マウス、ヒト、ボノボ、リス、イヌ、ブタ、チンチラ、ハダカデバネズミ、ベルベット（ミドリザル）など、複数の種について、疾患、GO、パスウェイ、表現型、化学物質（ChEBI）など、複数のオントロジーの機能を提供するWebベースのオントロジー分析ツールです。[8]このツールは、ダウンロード可能なグラフと、超幾何分布を使用したユーザーの遺伝子リストで統計的に過剰表現されている用語のリストを出力します。MOETは、結果ページに対応するボンフェローニ補正とオッズ比も表示します。使い方は簡単で、数回クリックするだけで数秒で結果が得られます。ソフトウェアのインストールやプログラミングスキルは必要ありません。さらに、MOETは毎週更新され、ユーザーに分析用の最新データを提供します。
ナスカー
NASQAR（核酸配列解析リソース）は、高スループットのシーケンスデータ解析と視覚化のためのオープンソースのWebベースのプラットフォームです。[9] [10] GSEAは、RベースのclusterProfilerパッケージを使用して実行できます。[11] NASQARは現在、Org.Dbデータベースでサポートされているすべての生物でGO TermとKEGG Pathwayエンリッチメントを サポートしています。 [12]
植物登録マップ
165種の植物の遺伝子オントロジー（GO）アノテーションとGOエンリッチメント解析が利用可能です。[13]
翻訳
分子シグネチャデータベースには、ほとんどのGSEAソフトウェアで使用できる注釈付き遺伝子セットの広範なコレクションが保存されています。[14]
ブロード研究所
Broad InstituteのウェブサイトはMSigDBと提携しており、ダウンロード可能なGSEAソフトウェアと一般的なチュートリアルが掲載されています。[15]
ウェブゲシュタルト
WebGestalt [16]はウェブベースの遺伝子セット解析ツールキットです。過剰表現解析（ORA）、遺伝子セットエンリッチメント解析（GSEA）、ネットワークトポロジベース解析（NTA）など、エンリッチメント解析のための3つの確立された補完的手法をサポートしています。さまざまなデータベースやテクノロジープラットフォームからの354の遺伝子識別子を使用して、12の生物と321,251の機能カテゴリに対して解析を実行できます。
エンリッチ
Enrichr [17] [18] [19]は、哺乳類の遺伝子セットの遺伝子セットエンリッチメント解析ツールです。転写調節、経路、タンパク質相互作用、GOを含むオントロジー、ヒトおよびマウスの表現型オントロジー、薬物処理された細胞のシグネチャ、ヒトの疾患に関連する遺伝子セット、さまざまな細胞や組織における遺伝子の発現に関するバックグラウンドライブラリが含まれています。バックグラウンドライブラリは200を超えるリソースからのもので、450,000を超える注釈付き遺伝子セットが含まれています。このツールはAPIを介してアクセスでき、結果を視覚化するさまざまな方法を提供します。[20]
ジェネSCF
GeneSCFは、複数の生物をサポートするリアルタイムベースの機能エンリッチメントツールであり[21]、古いリソースやデータベースの使用に関連する問題を克服するように設計されています。[22] GeneSCFを使用する利点：リアルタイム分析、ユーザーはエンリッチメントツールに依存しなくても更新できる、計算生物学者がGeneSCFをNGSパイプラインに簡単に統合できる、複数の生物をサポートしている、1回の実行で複数のソースデータベースを使用して複数の遺伝子リストのエンリッチメント分析を行う、関連する遺伝子を含む完全なGO用語/パスウェイ/機能を単純な表形式でプレーンテキストファイルで取得またはダウンロードする。[23] [24]
デイビッド
DAVIDは、注釈、視覚化、統合発見のためのデータベースであり、ほとんどの主要なバイオインフォマティクスソースからの情報をプールし、大規模な遺伝子リストをハイスループットで分析することを目的としています。[25] DAVIDは、ゲノム全体の規模で遺伝子とタンパク質の識別子を切り替えるなどの追加機能により、標準のGSEAを超えていますが、[25] DAVIDで使用される注釈は2016年10月から2021年12月まで更新されておらず、[26]結果の実際の解釈に大きな影響を与える可能性があります。[27]ただし、最新の更新は2021年に実行されました[26]
メタスケープ
Metascapeは生物学者向けの遺伝子リスト解析ポータルです。[28] Metascapeは、パスウェイエンリッチメント解析、タンパク質複合体解析、マルチリストメタアナリシスを、大幅に簡素化されたユーザーインターフェイスを通じてアクセス可能な1つのシームレスなワークフローに統合しています。Metascape は、 40の基礎となる知識ベースを毎月更新することで、解析の精度を維持しています。Metascapeは、解釈しやすいグラフィック、スプレッドシート、出版品質のプレゼンテーションを使用して結果を提示し、無料で利用できます。[29]
アミゴー2
遺伝子オントロジー（GO）コンソーシアムも独自のオンラインGO用語エンリッチメントツールを開発しており、[30] 完全なデータベース、粗粒度のGOスリム、またはカスタムリファレンスと比較して種固有のエンリッチメント分析を可能にしています。[31]
素晴らしい
ゲノム領域エンリッチメントアノテーションツール（GREAT）は、調節ドメインを利用して遺伝子オントロジー用語を遺伝子にうまく関連付けるソフトウェアです。[32] [33]その主な目的は、因子調節活性と有意に関連する経路とプロセスを特定することです。この方法は、遺伝子に対する超幾何検定を通じて遺伝子を調節領域にマッピングし、近位遺伝子調節ドメインを推測します。これは、特定のオントロジー用語に関連付けられているゲノムの総割合を、その用語に偶然関連付けられる入力領域の予想される割合として使用することで行われます。エンリッチメントはすべての調節領域によって計算され、GREATを検証するためにいくつかの実験が実行されました。そのうちの1つは、8つのChIP-seqデータセットで行われたエンリッチメント分析です。[32]
ファンリッチ
機能エンリッチメント解析（FunRich）ツール[34]は主にオミックスデータの機能エンリッチメントとネットワーク解析に使用されます。[35]
機能アソシエイト
FuncAssociateツールは、遺伝子オントロジーとカスタムエンリッチメント解析を可能にします。[36]順序付きセットと背景用の重み付け遺伝子空間ファイルの入力が可能です。[37]
インターマイン
InterMineのインスタンスは、アップロードされた遺伝子やその他の生物学的実体のセットに対して自動的にエンリッチメント分析[38]を提供します。
ToppGene スイート
ToppGeneは、機能注釈とタンパク質相互作用ネットワークに基づいた遺伝子リストのエンリッチメント分析と候補遺伝子の優先順位付けのためのワンストップポータルです。[39]シンシナティ小児病院医療センター の生物医学情報学部門によって開発および管理されています。
クセージ
遺伝子発現のための定量的セット分析（QuSAGE）は、遺伝子セットエンリッチメント分析のための計算手法です。[ 40] QuSAGEは、遺伝子間の相関関係を考慮することで検出力を向上させ、完全な確率密度関数（PDF）を使用して遺伝子セットの活動を定量化します。このPDFから、P値と信頼区間を簡単に抽出できます。PDFを保存することで、統計的トレーサビリティを維持しながら事後分析（遺伝子セット活動のペアワイズ比較など）も可能になります。QuSAGEの適用範囲は、一般線形混合モデルの機能を追加することで縦断的研究にまで拡張されました。 [41] QuSAGEは、NIH / NIAIDによって、ヒトインフルエンザワクチン接種反応に関連するベースライン転写シグネチャを特定するために使用されました。[42] QuSAGEは、R / Bioconductorパッケージとして利用できます。 [43]
ブラスト2GO
Blast2GOはゲノムデータセットの機能的注釈と解析のためのバイオインフォマティクスプラットフォームです。[44]このツールは遺伝子セットエンリッチメント解析[45]などの機能 を実行できます。
g:プロファイラー
g:Profilerは、遺伝子リスト、遺伝子識別子間の変換、それらの相同遺伝子へのマッピングが豊富な生物学的カテゴリーを見つけるためのツールセットです。[46] g:Profilerは、主要なデータソースとしてEnsemblに依存しており、四半期ごとのリリースサイクルに従いながら、他のデータソースを同時に更新しています。g:Profilerは、脊椎動物、植物、真菌、昆虫、寄生虫など、約500の種と株をサポートしています。
アプリケーション
ゲノムワイド関連研究
一塩基多型（SNP）は、疾患に関連する可能性がある一塩基変異です。1塩基の変化は、その遺伝子の発現から生じるタンパク質に影響を与える可能性がありますが、まったく影響がない可能性もあります。ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、健康な遺伝子型と疾患の遺伝子型を比較して、疾患ゲノムで過剰に表現され、その状態に関連する可能性のあるSNPを見つけようとするものです。GSEA以前は、ゲノムワイドSNP関連研究の精度は、偽陽性の数が多いために大幅に制限されていました。[47]疾患に寄与するSNPは、すべて同じ生物学的経路に関与する遺伝子セットにグループ化される傾向があるという理論が、GSEA-SNP法のベースとなっています。GSEAのこの応用は、疾患関連SNPの発見に役立つだけでなく、疾患の対応する経路とメカニズムを明らかにするのに役立ちます。[47]
自然早産
遺伝子セットエンリッチメント法によって、自然早産に関連する新たな疑わしい遺伝子と生物学的経路が発見された。[48] SPTBを経験した女性の エクソーム配列は、病気を引き起こす可能性のある変異をスコア化するツールを使用して、1000ゲノムプロジェクトの女性のエクソーム配列と比較された。スコアの高い遺伝子は、経路とオントロジーグループに基づいて遺伝子セットにグループ化するために、さまざまなプログラムにかけられた。この研究では、変異がいくつかの経路に関連するセットに有意にクラスター化されており、それらはすべてSPTBの疑わしい経路であることが判明した。[48]
がん細胞プロファイリング
遺伝子セットエンリッチメント解析は、発癌および転移中に細胞が受ける変化を理解するために使用できます。ある研究では、腎細胞癌の転移、原発性腎腫瘍、および正常腎組織に対してマイクロアレイを実施し、そのデータをGSEAを使用して解析しました。[49]この解析では、これまで腎癌の進行とは関連付けられていなかった経路に関与する遺伝子の発現に有意な変化が見られました。この研究から、GSEAは腎細胞癌の治療のための潜在的な新しいターゲットを提供しました。
統合失調症
GSEA は、複雑な疾患の分子メカニズムを理解するのに役立ちます。統合失調症は主に遺伝性の疾患ですが、非常に複雑でもあり、疾患の発症には、複数の経路内で相互作用する多くの遺伝子と、それらの遺伝子と環境要因との相互作用が関与しています。たとえば、DNA メチル化などのエピジェネティックな変化は環境の影響を受けますが、本質的に DNA 自体にも依存しています。DNA メチル化は最もよく研究されているエピジェネティックな変化であり、最近、統合失調症関連の中間表現型に関連して GSEA を使用して分析されました。[50]研究者は、メチル化パターンと各表現型との相関関係に基づいて遺伝子をランク付けしました。次に、GSEA を使用して、疾患の進行においてマイクロ RNA の標的になると予測される遺伝子の濃縮を探しました。[50]
うつ
GSEAは、生物学的経路と疾患の関連性を分子レベルで証明するのに役立ちます。これまでの研究では、長期にわたるうつ病の症状は免疫反応や炎症経路の変化と相関していることが示されています。[51]これを裏付けるために、遺伝的および分子的証拠が求められました。研究者らはうつ病患者から血液サンプルを採取し、ゲノムワイド発現データとGSEAを使用して、炎症経路に関連する遺伝子セットの発現の違いを調べました。この研究では、最も重度のうつ病症状と評価された人々は、それらの遺伝子セットでも有意な発現の違いが見られ、この結果は関連性仮説を裏付けています。[51]
参照
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さらに読む
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外部リンク
- 分子シグネチャデータベース (MSigDB)
