偽発見率

FDRの現代における広範な使用は、複数の個人における多数の異なる変数の収集と分析を可能にする技術の発展に起因し、またその発展によって動機づけられたと考えられている（例えば、100人の異なる人における10,000種類の異なる遺伝子のそれぞれの発現レベル）。^{[ 3 ]} 1980年代後半から1990年代にかけて、ゲノミクスなどの「ハイスループット」科学の発展により、迅速なデータ取得が可能になった。これは、コンピューティング能力の向上と相まって、特定のデータセットに対して非常に多くの統計的検定をシームレスに実行することを可能にしました。マイクロアレイ技術は、2つの生物学的条件間の差次的発現について数千の遺伝子を同時にテストすることを可能にした典型的な例でした。^{[ 4 ]}

ハイスループット技術が普及するにつれ、技術的および／または財政的な制約により、研究者は比較的サンプルサイズが小さい（例えば、検査対象となる個体数が少ない）データセットを収集し、サンプルごとに測定される変数の数が多い（例えば、遺伝子発現レベルが数千個）という状況に陥りました。このようなデータセットでは、標準的な多重比較手順による多重検定の古典的な補正後、統計的に有意な測定変数はごくわずかでした。このため、多くの科学コミュニティでは、FWERや調整されていない多重仮説検定を放棄し、標準的な多重検定補正後には有意でないと判断されるような、個体間または治療間で顕著な効果を示す変数を論文で強調表示し、順位付けするための別の方法が必要となりました。これに対応して、FWERよりも保守的ではない、注目すべき可能性のある観察結果を示すさまざまなエラー率が提案され、論文で一般的に使用されるようになりました。FDRは、研究者が追跡調査につながる「発見」（例えば、追跡調査のための有望な遺伝子の検出）を探していて、許容できる「偽陽性」の割合を制御することに関心がある場合に役立ちます。

FDR の概念は、1995 年にYoav BenjaminiとYosef Hochbergによって正式に記述されました^{[ 1 ]} ( BH 手順)。これは、テストされた多数の些細な効果の中から重要な少数を特定するための、より保守的ではなく、おそらくより適切なアプローチです。FDR は、FWER に代わる最初の方法として、多くの科学分野 (特に生命科学、遺伝学から生化学、腫瘍学、植物科学まで) で広く受け入れられたため、特に影響力がありました^{[ 3 ]} 。2005年に、1995 年の Benjamini と Hochberg の論文は、最も引用された統計論文 25 の 1 つとして特定されました^{[ 5 ] 。}

1995年にFDRの概念が導入される以前、統計学の文献ではさまざまな前身となるアイデアが検討されていました。1979年、Holmは、よく知られているBonferroni調整と少なくとも同等の効力を持つFWERを制御するための段階的アルゴリズムであるHolm手順^{[ 6 ]}を提案しました。この段階的アルゴリズムはp値をソートし、最小のp値から順に仮説を棄却します。

ベンジャミニ（2010）は、偽発見率^{[ 3 ]}とベンジャミニとホックバーグ（1995）の論文は、多重検定に関する2つの論文に由来すると述べた。

• 最初の論文は、SchwederとSpjotvoll（1982）によるもので、順位付けされたp値をプロットし、真の帰無仮説の数を評価することを提案した（${\displaystyle m_{0}}$）最大のp値から始まる目視で適合させた直線を介して。^{[ 7 ]}この直線から逸脱するp値は、偽の帰無仮説に対応するはずです。このアイデアは後にアルゴリズムに発展し、推定が組み込まれました。${\displaystyle m_{0}}$ボンフェローニ、ホルム、ホッホベルグなどの手順に。^{[ 8 ]}この考え方は、BH手順のグラフ解釈と密接に関連しています。
• 2番目の論文は、多重仮説検定の文脈で「発見」という用語を導入したBranko Soric（1989）によるものです。^{[ 9 ]} Soricは、偽発見の期待値を発見数で割った値を使用しました。${\displaystyle \left(E[V]/R\right)}$これは「統計的発見の大部分は間違っている可能性がある」という警告として受け止められた。このことから、ベンジャミニとホッホベルクは、同様のエラー率を単なる警告としてではなく、制御すべき価値ある目標として捉えるという考えに至った。

BH手順は、1995年にBenjaminiとHochbergによって独立検定のFDRを制御することが証明されました。^{[ 1 ]} 1986年にRJ Simesは、統計量が独立している場合に弱い意味でFWERを制御するために、「 Simes手順」 と同じ手順を提案しました（交差帰無仮説の下）。^{[ 10 ]}

以下の表は、複数の帰無仮説を検定する際の可能な結果を​​定義しています。帰無仮説の数をmとし、 H ₁、H ₂、...、H _m   とします。統計的検定 を用いて、検定が有意であると判断された場合、帰無仮説を棄却します。検定が有意でない場合は、帰無仮説を棄却しません。すべてのH _i について各タイプの結果を合計すると、次の確率変数が得られます。

• mは検証された仮説の総数である
• ${\displaystyle m_{0}}$は真の帰無仮説の数であり、未知のパラメータである。
• ${\displaystyle m-m_{0}}$真の代替仮説の数
• Vは偽陽性（第一種過誤）（「偽発見」とも呼ばれる）の数である。
• Sは真陽性（「真の発見」とも呼ばれる）の数です。
• Tは偽陰性（第II種過誤）の数である。
• Uは真の陰性の数です
• ${\displaystyle R=V+S}$は棄却された帰無仮説の数（「発見」とも呼ばれ、真または偽のいずれか）です。

mの仮説検定では、${\displaystyle m_{0}}$は真の帰無仮説であり、Rは観測可能な確率変数であり、S、T、U、Vは観測不可能な確率変数である。

Benjamini –Hochberg法（BHステップアップ法）はFDRを以下のレベルで制御します${\displaystyle \alpha }$特定の条件下、例えば独立した検定統計量の場合。^{[ 1 ]}仕組みは以下のとおりです。

1. 特定の${\displaystyle \alpha }$最大のkを見つける${\displaystyle P_{(k)}\leq {\frac {k}{m}}\alpha }$
2. すべての帰無仮説を棄却する（つまり、発見を宣言する）。${\displaystyle H_{(i)}}$のために${\displaystyle i=1,\ldots ,k}$

幾何学的には、これはプロットすることに相当する。${\displaystyle P_{(k)}}$y軸とx軸にそれぞれkをプロットし 、原点を通る傾きを持つ直線を描く。$\displaystyle {\frac {\alpha }{m}}}$そして、左側のすべての点、つまり線より上にない最後の点まで（最後の点を含む）について発見を宣言する。

BH手順は、m個の検定が独立している場合、およびさまざまな依存性のシナリオにおいて有効ですが、普遍的に有効ではありません。^{[ 11 ]} また、次の不等式を満たします。 $${\displaystyle E(Q)\leq {\frac {m_{0}}{m}}\alpha \leq \alpha }$$ 推定値が${\displaystyle m_{0}}$BH手順に挿入すると、FDR制御を所望のレベルで達成することが保証されなくなります。^{[ 3 ]}推定器の調整が必要になる場合があり、いくつかの修正が提案されています。^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

平均値に注意してください${\displaystyle \alpha }$これらのmテストについては${\displaystyle {\frac {\alpha (m+1)}{2m}}}$平均(FDR${\displaystyle \alpha }$）またはMFDR、${\displaystyle \alpha }$m個の独立した、または正に相関する検定について調整済み（下記の AFDR を参照）。ここでの MFDR 式は、単一の再計算値に対するものです。${\displaystyle \alpha }$また、ベンジャミニとホッホベルクの方法論の一部ではありません。

Benjamini –Yekutieli手順は、任意の依存性仮定の下で偽発見率を制御します。^{[ 11 ]}この改良により閾値が変更され、以下の条件を満たす 最大のkが見つかります。$${\displaystyle P_{(k)}\leq {\frac {k}{m\cdot c(m)}}\alpha .}$$

• テストが独立しているか、正の相関がある場合（ベンジャミニ・ホッホベルグ法の場合など）：${\displaystyle c(m)=1}$
• 任意の依存関係（負の相関の場合を含む）の下で、c(m)は調和数である。${\displaystyle c(m)=\sum _{i=1}^{m}{\frac {1}{i}}}$。
  ご了承ください${\displaystyle c(m)}$テイラー級数展開とオイラー・マスケローニ定数（${\displaystyle \gamma =0.57721\ldots }$):$${\displaystyle \sum _{i=1}^{m}{\frac {1}{i}}\approx \ln(m)+\gamma +{\frac {1}{2m}}.}$$

MFDRと上記の式を用いると、調整済みMFDR（またはAFDR）は平均値の最小値となる。${\displaystyle \alpha }$m 個 の依存テストの場合、つまり、

${\displaystyle {\frac {\mathrm {MFDR} }{c(m)}}={\frac {\alpha (m+1)}{2m[\ln(m)+\gamma ]+1}}.}$

依存性に対処するもう1つの方法は、ブートストラップと再ランダム化です。^{[ 4 ] [ 16 ] [ 17 ]}

Storey–Tibshirani法では、q値を用いてFDRを制御する。

FDR基準を制御する多重度手順の使用は適応性と拡張性があります。つまり、FDRの制御は、（データがそれを正当化する場合）非常に寛容にも、（疎な問題に対するFWERの制御に近い動作をする）保守的にもなり得ます。これらはすべて、テストされる仮説の数と有意水準に依存します。^{[ 3 ]}

FDR基準は、偽発見数（V）が同じでも、発見総数（R）によって意味合いが異なるように調整されています。これは、ファミリーワイズエラー率基準とは対照的です。例えば、100個の仮説（例えば、ある集団におけるある表現型との関連を調べるための100個の遺伝子変異またはSNP）を検証する場合：

• 4 つの発見 (R) をした場合、そのうち 2 つが誤った発見 (V) であることが多く、非常にコストがかかります。一方、
• 50個の発見（R）があったとして、そのうち2個が偽の発見（V）だったとしても、それほど大きな損失にはならないことが多い。

FDR基準はスケーラブルであり、総発見数（R）が異なっても、総発見数（Q）に対する偽発見の割合が同じであれば妥当性を保つ。例えば：

• 100 回の発見 (R) のうち 5 回が偽の発見 (${\displaystyle q=5\%}$それほど費用がかからないかもしれません。
• 同様に、1000 回の発見 (R) を行った場合、そのうち 50 回が誤った発見 (前述と同様) であったとすると、${\displaystyle q=5\%}$それでもそれほど費用がかからないかもしれません。

レベル q での線形ステップアップ BH 手順による FDR の制御には、補正対象となるm 個の帰無仮説の検定統計量間の依存構造に関連するいくつかの特性があります。検定統計量が次のようになっている場合：

• 独立系: ^{[ 11 ]}$${\displaystyle \mathrm {FDR} \leq {\frac {m_{0}}{m}}q}$$
• 独立かつ連続的: ^{[ 1 ]}$${\displaystyle \mathrm {FDR} ={\frac {m_{0}}{m}}q}$$
• 正の従属変数: ^{[ 11 ]}$${\displaystyle \mathrm {FDR} \leq {\frac {m_{0}}{m}}q}$$
• 一般的な場合：^{[ 11 ]}$${\displaystyle \mathrm {FDR} \leq {\frac {m_{0}}{m}}{\frac {q}{1+{\frac {1}{2}}+{\frac {1}{3}}+\cdots +{\frac {1}{m}}}}\approx {\frac {m_{0}}{m}}{\frac {q}{\ln(m)+\gamma +{\frac {1}{2m}}}},}$$どこ${\displaystyle \gamma }$はオイラー・マスケローニ定数です。

すべての帰無仮説が真である場合（${\displaystyle m_{0}=m}$) の場合、レベルqで FDR を制御することでFWERの制御が保証されます(これは「FWER の弱い制御」とも呼ばれます)。 ${\displaystyle \mathrm {FWER} =P\left(V\geq 1\right)=E\left({\frac {V}{R}}\right)=\mathrm {FDR} \leq q}$少なくとも1つの真の帰無仮説を棄却するという事象は、${\displaystyle \{V\geq 1\}}$まさにそのイベントです${\displaystyle \{V/R=1\}}$、そしてイベント${\displaystyle \{V=0\}}$まさにそのイベントです${\displaystyle \{V/R=0\}}$（いつ${\displaystyle V=R=0}$、${\displaystyle V/R=0}$定義により）。^{[ 1 ]} しかし、もし真の発見があるならば（${\displaystyle m_{0}<m}$）この場合、FWER ≥ FDRとなります。この場合、検出力を向上させる余地があります。また、FWER を制御する手順は FDR も制御することを意味します。

Benjamini–Hochberg法の平均検出力は解析的に計算できる^{[ 18 ]。}

偽陽性率（FCR）は、ある意味で、信頼区間のFDR版です。FCRは、選択された区間の中で、真のパラメータをカバーしていない、つまり偽陽性率の平均を示します。FCRは、同時カバレッジを提供します。${\displaystyle 1-\alpha }$問題で考慮されるすべてのパラメータのレベル。同時カバレッジ確率 1  − qの区間は、FCR をqで制限するように制御できます。FCR 手順には、Bonferroni-Selected–Bonferroni-Adjusted、 Adjusted BH-Selected CI (Benjamini およびYekutieli (2005))、^{[ 25 ]} Bayes FCR (Zhao および Hwang (2012))、^{[ 26 ]}およびその他のベイズ法など、多数あります。 ^{[ 26 ]} 

FDRとベイズアプローチ（経験ベイズ法を含む）^{[ 21 ] [ 27 ] [ 24 ]} 、ウェーブレット係数の閾値処理とモデル選択[ ^{28 ] [ 29] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}、および信頼区間を偽カバレッジステートメント率（FCR）に^{一般化すること[25]の間には}関連性が見出されている^。

構造的偽発見率（sFDR）は、2018年にD. Meskaldjiと共同研究者によって導入された古典的な偽発見率（FDR）の一般化である。^{[ 33 ]}

sFDRは、期待比E[ V / R ]の線形分母Rを非減少凹関数s ( R )に置き換えることでFDRを拡張し、基準E[ V / s ( R )]を導きます。このアプローチにより、偽発見の制御を検査規模に合わせて調整できるため、棄却数の増加に伴って慎重さが線形よりも速く増加します。

s ( R )  = Rの場合、古典的な FDR が再現されますが、s(R) の具体的な選択によって、FDR 制御とファミリーワイズエラー制御 ( k -FWER) の間を補間することができます。sFDR は、古典的な偽発見、局所的な偽発見、および一般化された偽発見の概念間の構造的なつながりを提供し、オンラインおよび適応的な設定にも拡張されています。 

ボンフェローニ法 やベンジャミニ・ホッホベルグ法^{[ 34 ]}などの従来のp値調整法は、入力データセットが独立ではなく相互に関連している場合、 p値を過剰に補正することがよくあります。これは、差次的発現遺伝子の機能濃縮分析などの生物学的データでよく見られるケースです。この過剰補正により、有意な濃縮を伴う生物学的に関連する用語が見落とされる可能性があります。経験的偽発見率は、mulea Rパッケージに実装されている、いわゆる「プラグイン」偽発見率推定値（Hastieら^{[ 35 ]}のアルゴリズム18.3 ）によってこの問題に対処します。この方法は、偽発見率（FDR）を計算するための経験的リサンプリングベースのアプローチであり、これを次のように略します。${\displaystyle eFDR}$[ ^{36 ]​}