多発性骨端線異形成症

多発性骨端線異形成症
専門	医学遺伝学
間隔	生涯

多発性骨端異形成症（MED ）はフェアバンク病とも呼ばれ、骨の成長端に影響を及ぼすまれな遺伝性疾患（優性型：出生10,000人に1人）です。長骨は通常、骨端近くの成長板（骨端板）の軟骨が拡張することで伸びます。成長板から外側に拡張するにつれて、軟骨は石灰化して硬化し、骨になります（骨化）。MEDでは、このプロセスに欠陥があります。

常染色体優性MEDの子供は、運動後に関節痛や疲労感を経験します。レントゲン写真では、骨化中心が小さく不規則で、股関節と膝関節に最も顕著です。大腿骨頭骨端が非常に小さく、寛骨臼蓋は形成不全で形成不良です。^[1]よちよち歩きになることがあります。膝には骨幹端が広がって不規則な部分があり、手には短指症（短い指）と中手骨近位部の丸みがあります。扁平足は非常に一般的です。^[2]脊椎は正常ですが、側弯症などのいくつかの不規則性がある場合があります。^[要出典]

成人期には、MED の人は身長が低いか、正常範囲の下限に達し、体幹に比べて手足が短くなります。多くの場合、主要な関節、特に肘と股関節の動きが制限されます。ただし、膝関節や指関節が緩むこともあります。変形性関節症の兆候は通常、成人期初期に現れます。^[3]

劣性MEDの子供は、特に股関節と膝関節に痛みを感じ、手、足、膝、脊柱（側弯症など）の変形がよく見られます。罹患した子供の約50％は、出生時に異常所見（内反足または中足骨のねじれ、口蓋裂、骨の未発達と短指症による内側に曲がった指、または出生時の損傷による耳の腫れなど）を示します。身長は思春期前は正常範囲内です。成人になると、劣性MEDの人の身長はわずかに低くなりますが、正常範囲内です。膝の側面X線検査では、多層の膝蓋骨が見られることがあります。^[3]

多発性骨端異形成症（MED）は、常染色体優性遺伝性の骨格疾患の一種です。しかし、常染色体劣性遺伝性のものもあります。^[4]

関連遺伝子にはCOL9A1 ^[5] 、COL9A2 [ ^6] 、COL9A3 ^[7] 、COMP ^[8]、MATN3 ^[9]などがある。

種類は次のとおりです:

優性型では、COMP（第19染色体）、COL9A1（第6染色体）、COL9A2（第1染色体）、COL9A3（第20染色体）、MATN3（第2染色体）の5つの遺伝子の変異が原因である。しかし、分析したサンプルの約10％～20％では、上記5つの遺伝子のいずれにも変異が特定されず、他の未確認遺伝子の変異が優性MEDの発症に関与していることを示唆している。^[10]

COMP遺伝子は、分子的に確認されたMED患者の70％で変異しています。変異は、タイプIIIリピート（エクソン8〜14）とC末端ドメイン（エクソン15〜19）をコードするエクソンにあります。[ ^11] COL9A1の最も一般的な変異はエクソン8〜10、COL9A2ではエクソン2〜4、COL9A3ではエクソン2〜4にあります。これらの変異を合わせると、患者の10％をカバーします。罹患した人の残りの20％は、エクソン2内で見つかったMATN3遺伝子の変異を持っています。次の検査体制は、欧州骨格異形成ネットワークによって推奨されています：^[要出典]

• レベル1: COMP (エクソン10～15) および MATN3 (エクソン2)
• レベル 2: COMP (エクソン 8 と 9、および 16～19)
• レベル 3: COL9A1 (エクソン 8)、COL9A2、COL9A3 (エクソン 3)

これらの遺伝子はすべて、細胞外マトリックス（ECM）の生成に関与しています。COMP遺伝子の役割は不明です。これはECMの非コラーゲンタンパク質です。[ ^12]この遺伝子の変異は、偽軟骨無形成症（PSACH）を引き起こす可能性があります。これは、他の細胞外マトリックスタンパク質との相互作用によって軟骨の構造的完全性に役割を果たし、軟骨細胞とマトリックスの相互作用の一部となる可能性があり、軟骨細胞のアポトーシスの強力な抑制因子でもあります。もう1つの役割は、生理的または病理学的刺激下で血管平滑筋細胞の収縮を維持することです。^[13]

2003年以来、欧州骨格異形成ネットワークは、PSACHまたはMEDを引き起こす変異を研究するために、変異解析の前にネットワークに紹介された症例を診断するためのオンラインシステムを使用しています。^[14]

COL9A1、COL9A2、COL9A3は、硝子軟骨の成分であるコラーゲンタイプIXをコードする遺伝子である。MATN3タンパク質は、細胞外フィラメントネットワークの形成、および軟骨と骨の発達と恒常性に役割を果たしている可能性がある。^[15]

劣性遺伝型では、DTDST遺伝子（別名SLC26A2）が患者の約90％で変異し、骨異形成症を引き起こします。これは硫酸輸送体であり、膜貫通糖タンパク質で、いくつかの軟骨異形成症に関与しています。プロテオグリカンの硫酸化とマトリックス組織化に重要です。^[16]

診断は臨床所見と放射線学的所見に基づいて行われるべきであり、遺伝子分析によって評価することもできる。^[17]

症状のある人は整形外科医の診察を受け、治療の可能性（筋力強化のための理学療法、非ステロイド性抗炎症薬などの鎮痛剤の慎重な使用）を評価する必要があります。治療法はありませんが、症状を緩和するために手術が行われることがあります。^[18]股関節のずれ（骨盤または大腿骨結節の骨切り）や、場合によっては奇形（内反膝または外反膝など）を治療するために手術が必要になる場合があります。 ^[19]場合によっては、人工股関節全置換術が必要になることがあります。ただし、手術は常に必要または適切であるとは限りません。^[20]

関節に負担がかかるスポーツは避けるべきですが、水泳やサイクリングは強く推奨されます。^[21]靭帯の緩みがある人はサイクリングを避けなければなりません。

体重管理が推奨される。^{[22] [要出典]}

松葉杖、その他の歩行補助具、または車椅子の使用は、股関節痛の予防に役立ちます。^[23]グリップの広いペンを使用すると、書くときに手の痛みを避けることができます。^[24]

多発性骨端異形成症は、1930年代にセヴェド・リビングとハロルド・アーサー・トーマス・フェアバンクによって別々に記述されました。^[3]

1994年、ラルフ・オールマンのグループは、遺伝子連鎖解析を用いて、MEDを19番染色体のセントロメア周辺領域にマッピングしました。^[25]マイケル・ブリッグスのグループは、PSACHを同じ領域にマッピングしました。^[26] COMP遺伝子は、1995年に初めてMEDとPSACHにリンクされました。^[27] 1995年、ノールトン率いるグループは、「染色体19p13.1-p12における複数の骨端線異形成症および偽軟骨無形成症の変異の高解像度の遺伝的および物理的マッピング」を行いました。^[28]

COMP に関する研究は、MED の病理のマウスモデルにつながりました。2002 年、スヴェンソンのグループは、COMP タンパク質を体内で研究するために COMP を欠損したマウスを作成しました。これらのマウスは、解剖学的、組織学的、超微細構造的異常を示さず、PSACH または MED の臨床症状も示しませんでした。COMP の欠損は、トロンボスポンジン ファミリーの他のタンパク質によって補われませんでした。この研究により、この疾患は COMP の発現低下によって引き起こされるのではないことが確認されました。^[29]

2007年、ピログ＝ガルシアらは、以前にヒト患者で発見された変異を有する別のマウスモデルを作成した。この新しいモデルにより、彼らは細胞増殖の減少とアポトーシスの増加がMEDおよびPSACHに関与する重要な病理学的メカニズムであることを実証することができた。^[30] 2010年、このマウスモデルにより、PSACHおよびMEDにしばしば伴うミオパシーと腱障害に関する新たな知見が得られた。これらの患者は、中心核を持つ筋線維の増加によって示されるように、骨格筋のストレスの増加を示す。変異マウスのミオパシーは、力の伝達が正常状態から変化しているため、基礎にある腱障害に起因している。直径の大きいコラーゲン原線維の割合が高いが、変異腱全体の断面積も野生型腱の断面積よりも大幅に小さく、関節の緩みや硬直、疲れやすさや筋力低下を引き起こしている。この研究が重要なのは、医師が筋力低下を検出できるため、これらの疾患は神経学的問題と間違われることが多いためです。これには、正しい診断を下す前に多くの痛みを伴う役に立たない臨床神経学的検査が含まれます。この研究では、研究者は小児科医に、神経学的評価を開始する前にX線検査を行い、異形成を除外することを提案しています。^[31]

COL9A1変異は2001年に発見されました。^[32]

• ダニー・デヴィート、アメリカの俳優、プロデューサー、監督^{[33] [34]}
• ロバート・ライシュ^[35]、1993年から1997年までビル・クリントン大統領の下で労働長官を務めた
• デビッド・ウェザリル、イギリスのパラリンピック卓球選手^[36]

• GeneReview/NIH/UW の多発性骨端線異形成症、優性遺伝に関するエントリ
• GeneReview/NIH/UW 多発性骨端線異形成症、劣性