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真核生物の開始因子( eIF ) は、真核生物の翻訳の開始段階に関与するタンパク質またはタンパク質複合体です。これらのタンパク質は、開始コドンの周囲にあるリボソーム前開始複合体の形成を安定化するのに役立ち、転写後の遺伝子調節にとって重要な入力です。いくつかの開始因子は、小さな40Sリボソームサブユニットおよび Met- tRNA i Metと複合体を形成し、 43S 前開始複合体(43S PIC)と呼ばれます。eIF4F複合体の追加因子 (eIF4A、E、および G) は、43S PIC をmRNAの5 プライムキャップ構造にリクルートし、そこから 43S 粒子が mRNA に沿って 5'-->3' をスキャンして AUG 開始コドンに到達します。 Met-tRNA i Metによる開始コドンの認識は、ゲートリン酸とeIF1の放出を促進して48S前開始複合体（48S PIC）を形成し、続いて大きな60Sリボソームサブユニットがリクルートされて80Sリボソームを形成する。[1]真核生物の開始因子は原核生物の開始因子 よりもはるかに多く存在し、これは真核生物の翻訳の生物学的複雑さを反映している。真核生物の開始因子は少なくとも12種類あり、より多くのポリペプチドで構成されており、以下で説明する。[2]
eIF1 と eIF1A
eIF1とeIF1A はともに 40S リボソームサブユニット mRNA 複合体に結合します。これらは一緒になって mRNA 結合チャネルの「開いた」構造を誘導します。これはスキャン、tRNA 送達、および開始コドンの認識に重要です。[3]特に、40S サブユニットからの eIF1 の解離は、開始コドンの認識における重要なステップであると考えられています。[4] eIF1 と eIF1A は小さなタンパク質 (ヒトではそれぞれ 13 kDa と 16 kDa) であり、どちらも43S PICの構成要素です。eIF1 はリボソームP サイトの近くに結合し、eIF1A はA サイトの近くに結合します。これは、それぞれ構造的および機能的に関連する細菌の対応物であるIF3およびIF1に似ています。[5]
IF2 は
eIF2 は、Met- tRNA i Metおよび GTP (eIF2-TC)を含む三元複合体として、開始 tRNA を開始前複合体の P 部位に送達する役割を担う主要なタンパク質複合体です。eIF2 は、ポリペプチド鎖の伸長に使用される他のメチオニン含有 tRNA とは異なり、メチオニン含有開始 tRNA に特異性があります。eIF2 三元複合体は、mRNA が 40s リボソームに結合し、複合体が mRNA をスキャンし始める間、P 部位に結合したままになります。AUG 開始コドンが認識され、P 部位に位置すると、eIF5 が eIF2-GTP の加水分解を刺激し、ゲートリン酸放出を介して eIF2-GTP をGDP結合型に効果的に切り替えます。[2] eIF2-GTPの加水分解により、走査複合体がAUGと塩基対をなすイニシエーターtRNA-Metアンチコドンを含む48S開始複合体へと構造変化を起こす。開始複合体の形成後、60sサブユニットが結合し、eIF2はほとんどの開始因子とともに複合体から解離し、60Sサブユニットが結合できるようになる。eIF1AとeIF5B-GTPはA部位で互いに結合したままであり、解放されて適切に伸長を開始するためには加水分解されなければならない。[6] : 191–192
eIF2 には、eIF2 - α、β、γ の3 つのサブユニットがあります。最初の α サブユニットは、調節リン酸化のターゲットであり、細胞シグナル伝達イベントへの応答としてタンパク質合成を全体的にオフにする必要がある可能性のある細胞にとって特に重要です。リン酸化されると、eIF2B (eIF2β と混同しないでください) というGEFを隔離します。この GEF がないと、GDP を GTP に交換できず、翻訳が抑制されます。その一例は、鉄欠乏時の網状赤血球で発生する eIF2α 誘導翻訳抑制です。ウイルス感染の場合、多くの多細胞生物でdsRNAが検出されると、タンパク質キナーゼ R (PKR) が eIF2α をリン酸化して、細胞死を引き起こします。
タンパク質eIF2AとeIF2D はどちらも専門的には「eIF2」と呼ばれていますが、どちらも eIF2 ヘテロ三量体の一部ではなく、翻訳において独自の機能を果たしているようです。代わりに、それぞれ「eIF2 非依存」翻訳開始または再開始などの特殊な経路に関与しているようです。
IF3 は
eIF3は40Sリボソームサブユニット、複数の開始因子、細胞およびウイルスのmRNAに独立して結合する。 [7]
哺乳類では、eIF3 は13 個のサブユニット (am) で構成される最大の開始因子です。分子量は約 800 kDa で、5' キャップまたはIRES を持つ mRNA 上の40S リボソームサブユニットの組み立てを制御します。eIF3 はeIF4F複合体を使用するか、または内部開始中にIRES を使用して、mRNA 鎖を 40S リボソームサブユニットの出口部位の近くに配置することで、機能的な開始前複合体の組み立てを促進します。
多くのヒト癌では、eIF3サブユニットが過剰発現（サブユニットa、b、c、h、i、m）し、過少発現（サブユニットeおよびf）しています。[8]この調節不全を説明する可能性のあるメカニズムの1つは、eIF3が特定の細胞増殖調節因子mRNA転写産物に結合し、その翻訳を調節するという発見です。[9] eIF3はまた、 S6K1およびmTOR / Raptorを介して細胞シグナル伝達を媒介し、翻訳調節に影響を及ぼします。[10]
IF4 は
eIF4F複合体は、 eIF4A、eIF4E、eIF4Gの 3 つのサブユニットで構成されています。各サブユニットには複数のヒトアイソフォームがあり、さらに eIF4 タンパク質としてeIF4BとeIF4Hが存在します。
eIF4G は 175.5 kDa の足場タンパク質で、eIF3およびポリ (A) 結合タンパク質(PABP)、ならびに eIF4F 複合体の他のメンバーと相互作用します。eIF4E は mRNA の 5' キャップ構造を認識して結合しますが、eIF4G はポリ (A) テールに結合する PABP に結合し、結合した mRNA を環状化して活性化する可能性があります。eIF4A ( DEAD ボックスRNAヘリカーゼ ) は、mRNA の二次構造を解明するために重要です。
eIF4B には 2 つの RNA 結合ドメインが含まれています。1 つは mRNA と非特異的に相互作用し、もう 1 つは小さなリボソームサブユニットの 18S 部分に特異的に結合します。これはアンカーとして、また eIF4A の重要な補因子として機能します。また S6K の基質でもあり、リン酸化されるとプレ開始複合体の形成を促進します。脊椎動物では、eIF4H は eIF4B と同様の機能を持つ追加の開始因子です。
eIF5、eIF5A、eIF5B
eIF5 はGTPase 活性化タンパク質であり、リボソームの大サブユニットが小サブユニットと結合するのを助けます。eIF2 による GTP 加水分解に必要です。
eIF5AはEF-Pの真核生物相同体である。伸長を助け、終結にも役割を果たす。EIF5Aには珍しいアミノ酸ヒプシンが含まれている。[11]
eIF5BはGTPaseであり、完全なリボソームの組み立てに関与している。これは細菌IF2の機能的な真核生物類似体である。[12]
IF6 は
eIF6 はeIF3 と同様にリボソームの組み立てを阻害しますが、大きなサブユニットと結合します。
参照
参考文献
- ^ Jackson RJ、Hellen CU、 Pestova TV（2010年2月）。「真核生物の翻訳開始のメカニズムとその制御の原理」。Nature Reviews Molecular Cell Biology。11（2）：113–27。doi ： 10.1038 /nrm2838。PMC 4461372。PMID 20094052。
- ^ ab Aitken CE、Lorsch JR (2012年6 月)。「真核生物における翻訳開始のメカニズム概要」。Nature Structural & Molecular Biology。19 ( 6): 568–76。doi :10.1038/nsmb.2303。PMID 22664984。S2CID 9201095。
- ^ Passmore LA、Schmeing TM、Maag D、Applefield DJ、Acker MG、Algire MA、Lorsch JR、Ramakrishnan V (2007 年 4 月)。「真核生物の翻訳開始因子 eIF1 および eIF1A は 40S リボソームのオープン構造を誘導する」。Molecular Cell。26 ( 1 ) : 41–50。doi : 10.1016/ j.molcel.2007.03.018。PMID 17434125。
- ^ Cheung YN、Maag D、Mitchell SF、Fekete CA、Algire MA、Takacs JE、Shirokikh N、Pestova T、Lorsch JR、Hinnebusch AG (2007 年 5 月)。「eIF1 の 40S リボソームサブユニットからの解離は、in vivo での開始コドン選択の重要なステップです」。Genes & Development。21 ( 10 ) : 1217–30。doi : 10.1101 /gad.1528307。PMC 1865493。PMID 17504939。
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- ^ Lodish H, Berk A, Kaiser CA, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, Amon A, Martin KC (2016).分子細胞生物学（第8版）. ニューヨーク：WHフリーマンアンドカンパニー. ISBN 978-1-4641-8339-3. LCCN 2015957295.
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さらに読む
- Fraser CS、 Doudna JA (2007 年 1 月)。「C 型肝炎ウイルスの翻訳開始に関する構造的および機構的洞察」。Nature Reviews 。微生物学。5 ( 1 ) : 29–38。doi :10.1038/nrmicro1558。PMID 17128284。S2CID 638721。
- Malys N、McCarthy JE (2011 年3月) 。「翻訳開始: メカニズムのバリエーションを予測できる」。細胞および分子生命科学。68 (6): 991–1003。doi : 10.1007 /s00018-010-0588-z。PMC 11115079。PMID 21076851。S2CID 31720000 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における真核生物+開始+因子