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真核生物翻訳開始因子 3 ( eIF3 ) は、真核生物翻訳の開始段階で機能する多タンパク質複合体です。[2]これは、キャップ依存性およびキャップ非依存性の翻訳開始のほとんどの形態に不可欠です。ヒトでは、eIF3 は 13 の非同一サブユニット (eIF3a-m) で構成され、合計分子量は約 800 kDa で、最大の翻訳開始因子となっています。[3] eIF3 複合体は真核生物全体で広く保存されていますが、個々のサブユニットの保存性は生物によって異なります。たとえば、ほとんどの哺乳類の eIF3 複合体は 13 のサブユニットで構成されていますが、出芽酵母のeIF3 には 6 つのサブユニット (eIF3a、b、c、g、i、j) しかありません。[4]
関数
eIF3は翻訳開始のほぼすべての段階を刺激します。[4] eIF3は、リサイクリングなどの翻訳の他の段階にも関与しているようで、そこでは終結後のリボソームの分裂を促進します。[5] uORFに続く再開始の特殊なケースでは、eIF3は伸長と終結の間リボソームに結合したままになり、その後の開始イベントを促進します。[6]研究では、eIF3が酵母のプログラムされた終止コドンのリードスルーにおいて、終結前複合体と相互作用してデコーディングを妨害することによって役割を果たしていることも示されています。[7]
インタラクション
eIF3 は、リボソーム小サブユニット (40S) の溶媒側およびその近傍に結合し、他のいくつかの開始因子、補助因子DHX29、およびmRNA の足場として機能します。eIF3 は、多因子複合体 (MFC) および43Sおよび 48S 前開始複合体 (PIC) の構成要素です。[4] eIF3 と他の開始因子との相互作用は種によって異なります。たとえば、哺乳類の eIF3 はeIF4F複合体と直接相互作用しますが ( eIF4Gを介して)、出芽酵母にはこの接続がありません。[4]ただし、哺乳類と酵母の eIF3 はどちらもeIF1、eIF4B、およびeIF5に独立して結合します。[2] [8]
eIF3のいくつかのサブユニットにはRNA認識モチーフ（RRM）やその他のRNA結合ドメインが含まれており、マルチサブユニットRNA結合インターフェースを形成し、それを介してeIF3は細胞およびウイルスのIRES mRNA （HCV IRESを含む）と相互作用します。[4] eIF3は、キャップ非依存性翻訳を促進するために、 5'UTR内のm6A修飾RNAに特異的に結合していることも示されています。[9]
出芽酵母のeIF3の5つのコアサブユニットはすべて、他のいくつかの翻訳因子とともに、熱誘導ストレス顆粒に存在します。 [10]
構造
機能的なeIF3複合体は、天然源から精製することも、組み換え発現したサブユニットから再構成することもできる。[11] [12]個々のサブユニットはX線結晶構造解析とNMRによって構造的に特徴付けられており、複合体はクライオ電子顕微鏡によって特徴付けられている。[13] [14] [15] 完全なヒトeIF3の構造は入手できないが、ほぼ完全な複合体は43S PICの文脈で中程度の解像度で決定されている。[1]哺乳類eIF3の構造的コアは、主にPCI/MPNオクタマーで構成される、擬人化された特徴を持つ5つの葉を持つ粒子として説明されることが多い。[12] PCIドメインは、プロテアソームキャップ（P）、COP9シグナロソーム（C）、およびeIF3（I）間の構造的類似性にちなんで名付けられ、MPNドメインはMpr1-PadI N末端ドメインとの構造的類似性にちなんで名付けられている。[12]
シグナリング
eIF3はS6K1とmTOR / Raptorを介した細胞シグナル伝達のハブとして機能します。[16]特に、eIF3は不活性状態ではS6K1に結合し、活性化されたmTOR/RaptorはeIF3に結合してS6K1をリン酸化してeIF3からの遊離を促進します。その後、リン酸化されたS6K1はeIF4Bを含む自身の標的のいくつかを自由にリン酸化することができ、翻訳制御のメカニズムとして機能します。
病気
eIF3 の個々のサブユニットは、複数のヒト癌において過剰発現（a、b、c、h、i、m）および過少発現（e、f）している。[3]乳癌および悪性前立腺癌では、eIF3h が過剰発現している。[17] eIF3 は、特定の細胞増殖 mRNA セットに結合し、その翻訳を調節することも示されている。[18] eIF3 は、 HIVおよびHCVを含む多くの重要なヒト病原体のライフサイクルでも機能する。特に、eIF3 の d サブユニットはHIV プロテアーゼの基質であり、eIF3 サブユニット d、e、または f の遺伝子ノックダウンは、原因不明ながらウイルスの感染性の増加をもたらす。[19]
サブユニット
eIF3サブユニットは複合体内で等量存在していますが、 eIF3Jは緩く結合しており、いくつかの種では生存に必須ではありません。[11] [20] [21]サブユニットはもともと哺乳類では分子量のアルファベット順に編成されていました（Aが最高）が、分子量の配置は種によって異なる場合があります。[22]
Uniprot からのヒトサブユニットの分子量。
参照
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