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| ヒルジン | |||||||||
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 ヒルジン（ボールスティックモデル）とトロンビン（リボンモデル）の複合体の構造。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ヒルジン | ||||||||
| パム | PF00713 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 4htc / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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ヒルジンは、吸血性のヒル（ヒルド・メディシナリスなど）の唾液腺に自然に存在するペプチドで、抗血液凝固作用があります。[2]これは、ヒルが最初に皮膚に穴を開けた後、宿主の血液の流れを維持するため、血を吸う習性にとって不可欠です。
ヒルジン（MEROPS I14.001）は、ヘマジン（MEROPS I14.002）やアンチスタシン（MEROPS I15）も含まれるプロテアーゼ阻害剤のスーパーファミリー（MEROPS IM）に属します。 [3] [4]
構造
ジョン・ベリー・ヘイクラフトは、バーミンガムとエディンバラにいたころ、血液凝固に関する研究に精力的に携わり、論文を発表していた。1884年、彼はヒルが強力な抗凝固剤を分泌することを発見し、これをヒルジンと名付けたが、1950年代まで単離されず、1976年までその構造が完全に解明されなかった。全長ヒルジンは65個のアミノ酸から構成される。これらのアミノ酸は、3つのジスルフィド結合を含むコンパクトなN末端ドメインと、溶液中でタンパク質が複合体を形成していないときには完全に無秩序なC末端ドメインに編成される。[5] [6] アミノ酸残基1～3は、トロンビンの残基214～217と平行なベータ鎖を形成し、残基1の窒素 原子は触媒部位のSer -195 Oガンマ原子と水素結合を形成する。 C末端ドメインはトロンビンのアニオン結合エキソサイトと多数の静電相互作用を行い、最後の5つの残基は多くの疎水性接触を形成するらせん状のループ内にある。 [7]天然ヒルジンには、タンパク質のさまざまなアイソフォームの混合物が含まれている。しかし、組換え技術を使用してヒルジンの均質な調製物を生産することができる。[8]
生物活性
血液凝固の最終段階で重要なイベントは、セリンプロテアーゼ酵素トロンビンによるフィブリノーゲンのフィブリンへの変換です。[9]トロンビンは、凝固の最終段階で、酵素プロトロンビナーゼ（補因子として第Xa因子と第Va因子）の作用により、プロトロンビンから生成されます。次に、フィブリンは第XIII因子（フィブリン安定因子）によって架橋され、血栓を形成します。正常な血液循環におけるトロンビンの主な阻害剤はアンチトロンビンです。[8]アンチトロンビンと同様に、ヒルジンの抗凝固作用は、トロンビンの凝固促進作用を阻害する能力に基づいています。
ヒルジンは、最も強力な天然のトロンビン阻害剤です。アンチトロンビンとは異なり、ヒルジンは活性化トロンビンのみに結合して阻害し、フィブリノーゲンに特異的に作用します。[ 8]そのため、ヒルジンは血栓や血栓の形成を予防または溶解し（血栓溶解作用がある） 、注射剤または局所塗布クリームとして、血液凝固障害、皮膚血腫の治療、表在性静脈瘤の治療に治療価値があります。いくつかの側面では、ヒルジンは、他の血清タンパク質の生物学的活性を妨げず、複合トロンビンにも作用できるため、ヘパリンなどのより一般的に使用される抗凝固剤や血栓溶解剤よりも優れています。
医療用途
| ヒルジン変異体1 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | ? | ||||||
| ユニプロット | P01050 | ||||||
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天然源からヒルジンを大量に抽出することは難しいため、組み換え バイオテクノロジーを使用してこのタンパク質 (具体的には情報ボックスの P01050) を製造および精製する方法が開発されました。これにより、次のようなヒルジンベースの抗凝固薬が数多く開発され、販売されるようになりました。
- Hansenula由来の組み換えヒルジン（Thrombexx、Extrauma）
- レピルジン（リフルダン） – 1つのアミノ酸置換とTyr63の硫酸基の除去が異なる
- デシルジン（Revasc/Iprivask） – Tyr63の硫酸基の除去によって異なる
- ビバリルジン– ペプチドフラグメント
他のいくつかの直接トロンビン阻害剤は、化学的にヒルジンから派生しています。
参照
参考文献
- ^ PDB : 4HTC
- ^ 「IV. 薬用ヒルから得られる分泌物の血液凝固に対する作用について」。ロンドン王立協会紀要。36 (228–231): 478–487。1883年。doi : 10.1098 /rspl.1883.0135。
- ^ 「InterPro」。www.ebi.ac.uk。
- ^ 「Clan IM」。MEROPS - ペプチダーゼデータベース。
- ^ Folkers PJ、Clore GM、Driscoll PC、Dodt J、Köhler S、Gronenborn AM (1989 年 3 月)。「組み換えヒルジンおよび Lys-47----Glu 変異体の溶液構造: 核磁気共鳴法およびハイブリッド距離幾何学-動的シミュレーテッド アニーリング法による研究」。生化学。28 ( 6 ) : 2601–2617。doi :10.1021/bi00432a038。PMID 2567183。S2CID 29110118 。
- ^ Haruyama H, Wüthrich K (1989年5月). 「核磁気共鳴法による水溶液中の組み換えデスルファトヒルジンの立体配座の決定」.生化学. 28 (10): 4301–4312. doi :10.1021/bi00436a027. PMID 2765488.
- ^ Rydel TJ、Ravichandran KG、Tulinsky A、Bode W、Huber R、Roitsch C、Fenton JW (1990 年 7 月)。「組み換えヒルジンとヒトアルファトロンビンの複合体の構造」。Science . 249 ( 4966 ): 277–80。Bibcode : 1990Sci ...249..277R。doi :10.1126/science.2374926。PMID 2374926 。
- ^ abc Rydel TJ、Tulinsky A、Bode W、Huber R (1991年9月)。「ヒルジン-トロンビン複合体の精密構造」。分子生物学ジャーナル。221 (2): 583–601。doi : 10.1016 /0022-2836(91)80074-5。PMID 1920434 。
- ^ Fenton JW、Ofosu FA、Brezniak DV、Hassouna HI (1998)。「トロンビンと抗血栓薬」。血栓症と止血のセミナー。24 (2): 87–91。doi : 10.1055 /s-2007-995828。PMID 9579630 。
外部リンク
- AgroMedic - ヒル養殖、薬用ヒル、マレーシアヒル（Hirudinaria Manillensis）