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| コネクソン | |
|---|---|
 コネクソンとコネキシンの構造 | |
| 詳細 | |
| 識別子 | |
| ラテン | コネクソナ |
| TH | H1.00.01.1.02025 |
| 解剖学用語 | |
生物学において、コネクソン（コネキシンヘミチャネルとも呼ばれる）は、隣接する2つの細胞の細胞質間のギャップ結合の孔を形成する、コネキシンと呼ばれる6つのタンパク質の集合体である。このチャネルは、イオンとシグナル伝達分子の双方向の流れを可能にする。[ 1 ]コネクソンは、接合部の一方の側の細胞によって供給されるヘミチャネルであり、通常は対向する細胞からの2つのコネクソンが結合して完全な細胞間ギャップ結合チャネルを形成する。一部の細胞では、ヘミチャネル自体が細胞質と細胞外空間の間の導管として機能し、1～2 kDa未満のイオンと小分子の輸送を可能にする。コネクソンのこの機能については、細胞内シグナル伝達における重要な役割を示唆する新たな証拠を除いて、ほとんど知られていない。[ 2 ]さらに他の細胞では、コネクソンはミトコンドリア膜に存在することが示されており、心筋虚血に関与していると考えられている。[ 3 ]
同じ種類のコネキシンで構成されたコネクソンはホモマーであると考えられ、異なる種類のコネキシンで構成されたコネクソンはヘテロマーであると考えられている。[ 4 ]
ギャップ結合プラークを形成するコネキシンの組み立ては、細胞内でのコネキシンの合成から始まり、細胞膜上にギャップ結合チャネルプラークが形成されることで終わります。コネクソンを構成するコネキシンサブユニットタンパク質は、細胞の小胞体膜上で合成されます。これらのサブユニットは、ゴルジ装置内でオリゴマー化、つまり他のより小さな部分と結合してコネクソンになります。[ 5 ]コネクソンは、形質膜上の適切な場所に運ばれます。[ 6 ]コネクソンは、隣接する細胞の適合するコネクソンとドッキングして、ギャップ結合チャネルプラークを形成します。[ 5 ]このプロセスの大部分は、さまざまな酵素やタンパク質のリン酸化によって媒介され、特定のタンパク質間の相互作用を可能にしたり阻害したりします。[ 5 ]細胞外やミトコンドリアにチャネルを形成するコネクソンは、組み立ての経路がやや異なります。
コネクソンはギャップ結合の形成に寄与し、神経経路の電気シナプスの必須構成要素です。[ 5 ] 単一のギャップ結合では、コネクソンは水性の多孔質膜の周りに集まり、コネキシンで構成されるヘミチャネルを形成します。コネキシンはコネクソンを構成するより小さなタンパク質分子であり、ギャップ結合の形成に重要な役割を果たします。構造的には、コネキシンは2つの細胞外ループと1つの細胞質ループで接続された4つのαヘリックス膜貫通ドメインで構成され、 N末端とC末端の 両方が細胞内にあります。コネキシンタイプは、予測される分子量を使用してさらに区別できます（例：コネキシン43は、分子量が43 kDaであるためCx 43です）。コネクソンは、隣接する細胞膜の別のヘミチャネルにヘミチャネルをドッキングすることによってギャップ結合を形成します。[ 2 ] この段階では、両方の細胞膜にまたがる細胞間チャネルの形成が起こります。その後、このプロセスにより、ニューロン間で電気シナプスがどのように促進されるかの理解が深まります。[ 2 ] 初期の研究では、ギャップ結合に存在するコネクソンが特定されました。それ以来、コネクソンは単一膜にチャネルを形成することがますます多く検出され、細胞や組織におけるその機能が大幅に拡大しています。[ 7 ]
コネクソン構造は、細胞膜から除去されることで分解されます。コネクソンは、二重膜チャネル構造として細胞自身に取り込まれます（ヘミチャネルのドッキングによる）。[ 5 ]これは、細胞内取り込みまたはエンドサイトーシスと呼ばれます。研究によると、ギャップ結合は一般的に複数の方法で取り込まれる可能性がありますが、最もよく知られ、最も研究されているのはクラスリン介在性エンドサイトーシスです。[ 5 ]簡単に言うと、このプロセスは、リガンドが受容体に結合し、膜の特定の部分がクラスリンで覆われるようにシグナルを送ることで構成されています。[ 5 ]その後、膜のこの部分が細胞内に出芽して小胞を形成します。細胞膜に存在するようになったコネクソンは、リソソーム経路によって分解されます。[ 5 ]リソソームは、このプロセスに特化して作られた特定の酵素を含んでいるため、コネクソンのタンパク質を分解することができます。ユビキチン化は、細胞内での分解のシグナルであると考えられています。 [ 5 ]
個々のコネキシンタンパク質の特性が、コネクソンチャネル全体の特性を決定します。チャネルの透過性と選択性は、その幅と、電荷選択性などのコネキシンの分子選択性によって決まります。 [ 2 ]研究によると、コネクソンは可溶性セカンドメッセンジャー、アミノ酸、ヌクレオチド、イオン、グルコースに対して特に透過性が高いことが示されています。[ 2 ]チャネルは電圧感受性もあります。コネクソンチャネルには、2つの細胞の内部の電圧差に応じて開閉する電圧依存性ゲートがあります。 [ 2 ]ゲートは、細胞の内部と外部の電圧差（つまり膜電位）に応じて電圧感受性を示すこともあります。[ 2 ]
ギャップ結合間のコミュニケーションは、さまざまな方法で変調／制御することができる。主な変調の種類は以下のとおりである。
コネクソンは、行動と神経生理学において重要な役割を果たしています。研究が始まったばかりであるため、その病理学的機能に関する詳細の多くはまだ不明です。中枢神経系（CNS）では、コネクソンはてんかん、虚血、炎症、神経変性などの病態において重要な役割を果たしています。[ 1 ]上記の病態においてコネクソンがどのように役割を果たしているかという分子メカニズムはまだ完全には解明されておらず、さらなる研究が行われています。CNSにおける重要な役割に加えて、コネクソンは心臓組織の機能においても重要です。直接的な接続により、心臓のニューロンが迅速かつ同期的に発火することが可能になり、心臓が特定の刺激に応じて速く拍動し、拍動速度を変化させることができる理由が説明できます。[ 2 ]コネクソンは細胞の発達においても重要な役割を果たしています。具体的には、脳の発達に関わる神経発生、特定の疾患/病態における脳の修復、細胞分裂と細胞増殖の両方の補助において重要な役割を果たしています。コネクソンがこれらのプロセスを助けるメカニズムはまだ研究中ですが、このメカニズムにはプリン作動性シグナル伝達（プリンヌクレオチドやアデノシン、ATPなどのヌクレオシドによって媒介される細胞外シグナル伝達の一形態）とATPに対する透過性が関与していることが現在理解されています。 [ 1 ]コネクソンの他の重要な役割は、グルコース感知とシグナル伝達です。コネクソンは細胞外グルコース濃度の変化を引き起こし、摂食/満腹行動、睡眠覚醒サイクル、エネルギー使用に影響を与えます。[ 1 ]さらに、コネクソンによって媒介されるグルコース取り込みの増加（そのメカニズムはまだ完全には理解されていません）が、高ストレスや炎症時に起こることが研究で示されています。[ 1 ]最近の研究では、コネクソンがシナプス可塑性、学習、記憶、視覚、感覚運動ゲートに影響を与える可能性も示されています。
コネクソンに関連する疾患には、心血管疾患や糖尿病などがあります。糖尿病は、細胞によるグルコースの取り込みに必要なインスリンを体内で生成できない状態であり、コネクソンのより小さな単位であるコネキシンに分解されることで、心臓病の発症につながる可能性があります。心血管疾患と糖尿病（1型と2型）は、心臓と膵臓の細胞内の類似した部位に影響を及ぼします。この部位はギャップ結合であり、コネクソンは電気伝達を介して細胞間の迅速な相互作用を促進します。ギャップ結合は、心筋などの神経終末によく存在し、肝臓の恒常性維持と腎臓の適切な機能に重要です。ギャップ結合自体は、コネクソンヘミチャネルによって形成される特殊な膜貫通タンパク質の構造です。[ 8 ]心血管疾患、そしておそらく1型と2型の糖尿病は、それぞれギャップ結合を構成する主要なタンパク質であるコネキシンに関連しています。
心血管疾患において、コネクソンのサブユニットであるCx43（コネキシン43）は、介在板の心筋細胞を刺激して心臓の同期拍動を促進するギャップ結合の一般的なタンパク質です。心血管疾患が発生すると、Cx43サブユニットは酸化ストレスの兆候を示し始め、加齢や食事による有害な毒素の蓄積に対抗する心臓の能力が低下し、血管機能が低下します。[ 8 ]さらに、心筋梗塞後の心室リモデリングと創傷治癒に関与する血管組織におけるCx43発現の低下は、構造的心疾患に存在します。[ 9 ]しかし、心臓におけるCx43のメカニズムはまだ十分に理解されていません。[ 9 ]総じて、Cx43発現と酸化ストレスのこれらの変化は、心臓の協調的な拍動の異常につながり、心臓不整脈を引き起こしやすくなる可能性がある。[ 8 ]
コネクソンは、 1型糖尿病と2型糖尿病の両方に関連しています。Cx36（コネキシン36）サブユニットは、肝臓と膵臓のギャップ結合からのインスリン排泄とグルコース誘導性インスリン放出を媒介します。[ 4 ]肝臓と膵臓の恒常性は、内分泌シグナル伝達と呼ばれる複雑な細胞間相互作用システムによって維持されています。ホルモンは血流に分泌され、遠隔の臓器を標的とします。しかし、膵臓と肝臓の内分泌シグナル伝達は、シグナル伝達経路、イオンチャネル、Gタンパク質共役受容体、チロシンキナーゼ受容体、および細胞間接触を介して、細胞膜の短い距離に沿って機能します。[ 4 ]内分泌シグナル伝達によって支えられているこれらの組織のギャップ結合は、隣接する細胞同士を密着させることで、細胞間およびより大きな臓器系間の細胞内シグナルを仲介します。ギャップ結合の密着性により、組織内の細胞はより効率的にコミュニケーションを取り、恒常性を維持できます。したがって、ギャップ結合の目的は、イオン、栄養素、代謝物、セカンドメッセンジャー、および小さな生体分子の通過を調節することです。[ 4 ]糖尿病では、その後のCx36の喪失または分解により、膵臓でのインスリン産生と肝臓でのグルコース産生が大幅に阻害され、これは全身のエネルギー産生に不可欠です。Cx36の欠乏は、これらの組織内でのギャップ結合の機能に悪影響を及ぼし、機能の低下と疾患の可能性につながります。ギャップ結合の喪失または分解に関連する同様の症状は、2型糖尿病でも観察されていますが、ヒトの1型および2型糖尿病におけるCx36の機能はまだ不明です。さらに、Cx36コネキシンはGJD2遺伝子によってコードされており、この遺伝子は2型糖尿病および糖尿病症候群の遺伝子座に素因があります。[ 4 ]