タブレット（薬局）

錠剤（ピルとも呼ばれる）は、経口投与剤形（経口固形剤、OSD）または固形単位投与剤形です。錠剤は、適切な賦形剤を含む固形単位投与剤形として定義できます。錠剤は、通常は粉末状の有効成分と賦形剤の混合物で構成され、圧縮または固めて固形投与量にします。錠剤の主な利点は、服用しやすい一貫した投薬量を保証することです。

錠剤は、成型または圧縮によって製造されます。賦形剤には、効率的な打錠を確実にするための希釈剤、結合剤または造粒剤、流動促進剤および潤滑剤、消化管内で錠剤の崩壊を促進するための崩壊剤、味を増強するための甘味料または香料、および錠剤の外観を良くしたり未知の錠剤を視覚的に識別しやすくしたりするための色素が含まれます。錠剤をより滑らかで飲み込みやすくするため、有効成分の放出速度を制御するため、環境に対する耐性を高めるため（保存期間を延ばすため）、または錠剤の外観を向上させるために、ポリマーコーティングが施されることがよくあります。

薬の錠剤は、もともとは成分によって決まる色の円盤型で作られていましたが、現在ではさまざまな薬を区別するためにさまざまな形や色で作られています。錠剤には、識別できるように記号、文字、数字が刻印されているか、手で割れるように溝が刻まれています。飲み込む錠剤のサイズは、数ミリメートルから約 1 センチメートルまであります。

圧縮錠は、現在使用されている最も一般的な剤形です。処方薬の約 3 分の 2 は固形剤形で調剤されており、その半分は圧縮錠です。錠剤は、体内の特定の部位に正確な投与量を届けるように処方できます。通常は経口摂取しますが、舌下、頬側、直腸、膣内に投与することもできます。錠剤は、シロップ、エリキシル、懸濁液、乳剤など、経口薬がとることができる多くの剤形のうちの 1 つにすぎません。

錠剤の歴史は紀元前1500年頃まで遡ると考えられています。^[1]紀元前4000年頃の処方箋など、それ以前の薬の処方箋は、固形物ではなく液体の処方箋でした。^[1]錠剤に関する最初の言及は古代エジプトのパピルスに見つかり、パン生地、蜂蜜、またはグリースが含まれていました。植物の粉末やスパイスなどの薬効成分を混ぜて手で形作り、小さなボール、つまり錠剤を作りました。古代ギリシャでは、そのような薬はカタポティア（「飲み込むもの」）として知られており、紀元23年から79年まで生きたローマの学者プリニウスが、現在錠剤と呼ばれるものに初めて名前をつけ、ピルラと呼びました。^[1]

錠剤は昔から飲み込みにくいものであり、飲み込みやすくするための努力が続けられてきました。中世には、人々は錠剤を滑りやすい植物性物質でコーティングしていました。19世紀にまで使われていた別の方法は、錠剤を金や銀でメッキすることでした。しかし、これは錠剤が消化管を通過しても効果がないことが多かったのです。^[1] 1800年代には、砂糖コーティングやゼラチンコーティングが発明され、ゼラチンカプセルも発明されました。^[1]

1843年、イギリスの画家で発明家のウィリアム・ブロックドンは、「金型で圧力をかけて錠剤、トローチ、黒鉛を成形する」機械の特許を取得しました。この装置は、接着剤を使わずに粉末を錠剤に圧縮することができました。^[2]

錠剤はもともと、小さくて丸い固形の経口投与薬として定義されていました。 この語源は、乳鉢と乳棒で原料をすりつぶし、得られたペーストまたは生地を丸めて乾燥させるという歴史的概念を反映しています。今日では、厳密な意味での錠剤という言葉は、カプセル（ずっと後になって発明されました）ではなく、特にタブレット（カプレットを含む）を指しますが、そのような経口投与薬のすべてを直感的にカバーするには単純な上位語が必要であるため、錠剤という言葉の広義の意味も広く使用されており、タブレットとカプセルの両方が含まれます。口語的には、固形の経口薬はすべて「錠剤」のカテゴリに分類されます（錠剤 § 使用上の注意 を参照）。

錠剤の初期の例は古代ローマに遡る。炭酸亜鉛、亜鉛華、スミソナイトで作られていた。錠剤は目の痛みに使用され、紀元前140年に難破したローマ船で発見された。しかし、これらの錠剤は飲み込むものではなく、目に押し当てるためのものだった。^{[3] [4]}

錠剤製造中に生じる欠陥/不完全性

• 配合関連：貼り付け、摘み取り、結合
• 加工：キャッピング、ラミネーション、クラッキング、チッピング
• 機械: 二重印刷

カプレットは、滑らかでコーティングされた楕円形の薬用錠剤で、カプセルの形状をしています。多くのカプレットには中央にくぼみがあり、簡単に半分に分割できます。^[5]カプセルは登場して以来、消費者にとって最も効果的な薬の服用方法となっています。このため、OTC鎮痛剤などの医薬品の製造業者は、自社製品の強みを強調するために、カプセル型錠剤^[6]の造語である「カプレット」を開発しました。^{[7] [8]}これは、通常の円盤型錠剤よりも飲み込みやすい形状であることに加え、より効率的に製造された錠剤とこの肯定的な連想を結び付けるためです。

口腔内崩壊錠または口腔内崩壊錠 (ODT) は、限られた範囲の市販薬 (OTC) および処方薬に使用できる薬剤投与形態です。

錠剤成形工程では、すべての成分が適度に乾燥し、粉末状または顆粒状で、粒子サイズがある程度均一で、自由に流動することが大切です。粒子サイズの異なる混合粉末は、粒子密度の違いにより製造工程中に分離することがあります。その結果、薬剤または有効医薬品成分 (API) の濃度が均一でない錠剤ができ、錠剤間の投与量が不均一になりますが、造粒によりこれを防ぐことができます。

一部の API は純粋な物質として錠剤に圧縮される場合がありますが、これはまれなケースであり、ほとんどの製剤には薬理学的に不活性な成分 (賦形剤) が含まれています。

• 通常、錠剤をまとめ、機械的強度を与えるために結合剤が加えられます。さまざまな結合剤が使用できます。一般的な結合剤には、ラクトース、第二リン酸カルシウム、スクロース、コーンスターチ、微結晶セルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、変性セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシエチルセルロースなど）などがあります。
• 多くの場合、錠剤を飲み込んだ後に錠剤の分散を助け、API を放出して吸収させるために、崩壊剤として作用する成分も必要です。デンプンやセルロースなどの結合剤も優れた崩壊剤です。

錠剤は事実上どんな形でも作ることができますが、患者と錠剤製造機の要件により、ほとんどが丸型、楕円形、またはカプセル型になります。より珍しい形状の錠剤も製造されていますが、患者にとっては飲み込みにくく、欠けや製造上の問題も発生しやすくなります。

錠剤の直径と形状は、錠剤の製造に使用される機械工具によって決まります。ダイと上部および下部のパンチが必要です。これは工具ステーションと呼ばれます。錠剤材料の量と圧縮時のパンチの配置によって厚さが決まります。これが完了すると、圧縮時にかかる対応する圧力を測定できます。パンチ間の距離が短いほど、圧縮時にかかる圧力が大きくなり、錠剤が硬くなる場合があります。錠剤は、ボトル内で壊れないほど硬く、胃管内で崩壊するほど砕けやすい必要があります。

錠剤は、包装、輸送、薬剤師や患者による取り扱いのストレスに耐えられるだけの強度が必要です。錠剤の機械的強度は、単純な破損および浸食試験と、より高度な工学試験を組み合わせて評価されます。より単純な試験は品質管理の目的でよく使用され、より複雑な試験は研究開発段階の製剤設計および製造工程で使用されます。錠剤の特性に関する基準は、さまざまな国際薬局方 (USP/NF、EP、JP など) で公開されています。錠剤の硬度は、機械的強度の主な尺度です。硬度は錠剤硬度計を使用して試験されます。硬度の単位は 1930 年代から進化していますが、一般的には平方センチメートルあたりのキログラムで測定されます。試験機のモデルには、1930 年のモンサント (またはストークス) 硬度試験機、1950 年のファイザー硬度試験機、ストロング コブ硬度試験機、ヘベルレイン (またはシュレーニガー) 硬度試験機などがあります。

潤滑剤は、成分が凝集したり、錠剤パンチやカプセル充填機に付着したりするのを防ぎます。また、潤滑剤は、錠剤の形成と排出が固体とダイ壁の間、および顆粒間の摩擦を低く抑えて行われるようにし、ダイへの均一な充填に役立ちます。

タルクやシリカなどの一般的なミネラルや、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの脂肪は、錠剤や硬質ゼラチンカプセルに最も頻繁に使用される潤滑剤です。^[9]

錠剤圧縮工程では、各錠剤に適切な量の有効成分が含まれている必要があります。したがって、すべての成分をよく混合する必要があります。単純な混合工程では成分の十分に均質な混合物が得られない場合、最終錠剤に有効成分が均一に分散されるように、圧縮前に成分を造粒する必要があります。粉末を錠剤に圧縮するための造粒には、湿式造粒と乾式造粒の 2 つの基本的な技術が使用されます。よく混合できる粉末は造粒を必要とせず、直接圧縮 (「DC」) によって錠剤に圧縮できます。直接圧縮はより迅速であるため望ましいです。処理、設備、労力、エネルギーの消費が少なくなります。ただし、製剤に圧縮しにくい有効成分が多く含まれている場合は、DC は困難です。

湿式造粒は、液体結合剤を使用して粉末混合物を軽く凝集させるプロセスです。液体の量を適切に制御する必要があります。湿りすぎると顆粒が硬くなりすぎ、湿りが足りないと顆粒が柔らかくなりすぎ、砕けやすくなります。水溶液は、溶媒ベースのシステムよりも安全に扱えるという利点がありますが、加水分解によって分解される薬剤には適さない場合があります。

手順

1. 有効成分と賦形剤を計量し、混合します。
2. 湿潤顆粒は、液体結合剤と接着剤を粉末混合物に加えてよく混合することによって調製されます。結合剤/接着剤の例には、コーンスターチの水性製剤、アカシアなどの天然ゴム、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、ポビドンなどがあります。
3. 湿った塊をメッシュでふるいにかけてペレットまたは顆粒を形成します。
4. 造粒物の乾燥。従来のトレイ乾燥機または流動床乾燥機が最も一般的に使用されます。
5. 顆粒を乾燥させた後、湿った塊に使用したスクリーンよりも小さいサイズのスクリーンに通して、均一なサイズの顆粒を作成します。

低せん断湿式造粒プロセスでは、非常に単純な混合装置が使用され、均一な混合状態に達するまでにかなりの時間がかかります。高せん断湿式造粒プロセスでは、粉末と液体を非常に高速で混合する装置が使用されるため、製造プロセスが高速化されます。流動床造粒は、同じ容器内で粉末を予熱、造粒、乾燥する複数のステップから成る湿式造粒プロセスです。造粒プロセスを厳密に制御できるため、このプロセスが使用されます。

乾式造粒法では、低圧下で粉末混合物を軽く圧縮して顆粒を作ります。こうして形成された圧縮物は穏やかに砕かれ、顆粒（凝集物）が作られます。この方法は、造粒する製品が湿気や熱に敏感な場合によく使用されます。乾式造粒は、スラッギング ツールを使用して錠剤プレス機で、またはローラー コンパクターと呼ばれるロール プレス機で行うことができます。乾式造粒装置は、適切な密度化と顆粒形成を達成するために、幅広い圧力を提供します。乾式造粒は湿式造粒よりも簡単なので、コストが削減されます。ただし、乾式造粒では、多くの場合、微細顆粒の割合が高くなり、錠剤の品質が低下したり、収率の問題が生じたりすることがあります。乾式造粒には、凝集特性を持つ薬剤または賦形剤が必要であり、顆粒形成を促進するために「乾式結合剤」を処方に追加する必要がある場合があります。

ホットメルト押し出しは、溶解性やバイオアベイラビリティが低い薬剤の投与を可能にするために、医薬品の固形経口投与処理に利用されています。ホットメルト押し出しは、溶解性が低い薬剤をポリマーキャリアに分子的に分散させ、溶解速度とバイオアベイラビリティを高めることが示されています。このプロセスでは、熱、圧力、攪拌を適用して材料を混合し、ダイを通して「押し出す」必要があります。2軸スクリューの高せん断押し出し機は、材料を混合すると同時に粒子を分解します。押し出された粒子は、その後、混合され、錠剤に圧縮されるか、カプセルに充填されます。^[10]

造粒後、最終的な潤滑ステップでは、錠剤化プロセス中に錠剤混合物が装置に付着しないようにします。通常、このステップでは、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸などの粉末潤滑剤と顆粒を低せん断で混合します。

錠剤ブレンドの製造にどのようなプロセスが使用されるかにかかわらず、粉末圧縮による錠剤製造のプロセスは非常に似ています。まず、粉末が上からダイに充填されます。粉末の質量は、ダイ内の下パンチの位置、ダイの断面積、および粉末密度によって決まります。この段階では、錠剤の重量の調整は通常、下パンチの位置を変更することによって行われます。ダイ充填後、上パンチがダイに下げられ、粉末は 5 ～ 20% の多孔度まで一軸圧縮されます。圧縮は 1 段階または 2 段階 (主圧縮、および場合によっては予備圧縮またはタンピング) で実行でき、商業生産では非常に高速に実行されます (錠剤 1 錠あたり 500 ～ 50 mg )。最後に、上パンチがダイから引き上げられ (減圧)、下パンチの上部表面がダイの上面と面一になるまで持ち上げることで、錠剤がダイから排出されます。このプロセスは錠剤ごとに繰り返されます。

錠剤製造工程でよく発生する問題は次のとおりです。

• 錠剤の重量の変動は、通常、粉末の流動特性が悪いために金型への粉末の流れが不均一になることによって発生します。
• 錠剤混合物中の API の不均一な分布 (混合不良または工程中の分離による) によって引き起こされる有効医薬品成分の投与量の変動。
• 不十分な潤滑、摩耗または汚れたツール、または粘着性のある粉末配合により、粉末混合物が錠剤ツールに付着する
• キャッピング、ラミネーション、またはチッピング。これは、空気が錠剤配合物とともに圧縮され、パンチが解放されたときに膨張することによって発生します。これにより錠剤が割れる場合は、機械の設定が間違っているか、配合が間違っていることが原因である可能性があります。つまり、錠剤配合物が脆すぎるか接着力が十分でないか、または錠剤プレス機に供給される粉末に空気が多すぎる (嵩密度が低すぎる) ことが原因です。
• 水分含有量が多いとキャッピングが発生することもあります。

したがって、製造工程中に恒久的な一貫性チェックが必要となる。^[11]

錠剤の配合は、錠剤圧縮シミュレーターまたは粉末圧縮シミュレーターと呼ばれる実験室の機械を使用して設計およびテストされます。これは、パンチの位置、パンチの圧力、摩擦力、ダイの壁の圧力、および圧縮イベント中の錠剤の内部温度を測定できるコンピューター制御のデバイスです。少量の異なる混合物を使用して多数の実験を実行し、配合を最適化できます。数学的に補正されたパンチの動きをプログラムして、あらゆるタイプおよびモデルの生産錠剤プレスをシミュレートできます。医薬品有効成分の初期量の製造には非常にコストがかかるため、圧縮シミュレーターを使用すると、製品開発に必要な粉末の量を減らすことができます。

タブレットプレス機は、打錠機とも呼ばれ、圧力がわずか半トン程度で一度に 1 錠ずつ製造する小型で安価なベンチトップ モデル (シングル ステーション プレス) から、はるかに高い圧力で 1 時間あたり数十万から数百万の錠剤を製造できる大型でコンピューター化された産業用モデル (マルチ ステーション ロータリー プレス) まで、さまざまな種類があります。タブレットプレス機は、あらゆる医薬品および栄養補助食品メーカーにとって不可欠な機械です。タブレットプレス機では、オペレーターが下部パンチと上部パンチの位置を正確に調整して、錠剤の重量、厚さ、密度/硬度をそれぞれ制御できるようにする必要があります。これは、タブレット ツール (パンチ) に作用する一連のカム、ローラー、またはトラックを使用して実現されます。ダイ充填用、および圧縮後にプレス機から錠剤を排出して取り出すための機械システムも組み込まれています。医薬品タブレットプレス機は、通常、さまざまな製品の製造に使用されるため、清掃が簡単で、さまざまなツールですばやく再構成できることが求められます。製薬業界で使用される錠剤ツールには、米国規格TSMと欧州規格EUの2つの主な規格があります。TSMとEUの構成は似ていますが、互換性はありません。^[12]

現代の錠剤プレス機は、1 時間あたり最大 1,700,000 錠の錠剤を生産します。この膨大な量では、錠剤の重量、厚さ、硬度について工程内で頻繁に品質管理を行う必要があります。不良率と機械のダウンタイムを削減する取り組みにより、錠剤プレス機ではオンラインで、IPC ラボではオフラインで自動錠剤テスト装置が使用されています。

今日多くの錠剤は、圧縮後にコーティングされています。糖衣コーティングは過去には一般的でしたが、このプロセスには多くの欠点があります。現代の錠剤コーティング^[13]はポリマーと多糖類をベースとしており、可塑剤と顔料が含まれています。錠剤コーティングは、錠剤の取り扱いに耐えるほど安定していて強度がなければなりません。また、コーティングプロセス中に錠剤がくっついてはならず、錠剤のエンボス加工された文字やロゴの細かい輪郭に沿う必要があります。コーティングは、不快な味のある錠剤には必要であり、より滑らかな仕上げは大きな錠剤を飲み込みやすくします。錠剤コーティングは、湿気や酸化に敏感な成分の保存期間を延ばすのにも役立ちます。特殊なコーティング (たとえば、真珠光沢効果のあるもの) は、ブランド認知度を高めることができます。

錠剤の有効成分が酸に敏感であったり、胃の内壁を刺激したりする場合は、胃酸に耐性があり、腸の酸性度の低い部分で溶解する腸溶性コーティングを使用できます。腸溶性コーティングは、吸収される小腸に到達するまでに長い時間がかかることで悪影響を受ける可能性のある医薬品にも使用されます。コーティングは、消化管での薬剤の溶解速度を制御するためによく選択されます。一部の薬剤は、消化器系の特定の部分でよりよく吸収されます。この部分が胃である場合、酸で迅速かつ容易に溶解するコーティングが選択されます。吸収速度が大腸または結腸で最も速い場合は、錠剤が分散する前にその点に到達するように、耐酸性がありゆっくり溶解するコーティングが使用されます。錠剤コーティングと錠剤コアの崩壊時間を測定するには、崩壊試験バスケットの上向きストロークごとに厚さの静止高さを測定することで錠剤の完全な崩壊プロセスを判断できる自動崩壊試験装置が使用されます。

製薬業界で使用されているコーティング機には、コーティングパンと自動コーターの2種類があります。^[14]コーティングパンは主にペレットの糖衣コーティングに使用されます。自動コーターはあらゆる種類のコーティングに使用され、リモコンパネル、除湿器、集塵機を装備できます。アルコールを含むコーティングを塗布するには、防爆設計が必要です。

錠剤を半分または 4 分の 1 に分割する必要がある場合があります。錠剤に刻み目を入れておくと、正確に割るのが簡単になりますが、錠剤分割器と呼ばれる器具を使用して、刻み目なしの錠剤と刻み目のある錠剤を切断できます。特殊なコーティング (腸溶性コーティングや徐放性コーティングなど) が施された錠剤は、使用前に割ってはいけません。割ると錠剤の芯が消化液にさらされ、意図した徐放効果が発揮されなくなります。

• 3D薬剤印刷
• 試薬テスト

• Hiestand, EN, 2003.粉体および成形体の力学と物理的原理。ウェストラファイエット、インディアナ州：SSCI。
• Kibbe, AH 編 (2000)。医薬品添加剤ハンドブック。第 3 版。ワシントン DC およびロンドン: American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Press。
• USP 26: 米国薬局方[第26版]; NF 21: 国家処方集[第21版] ( USP25 /NF20)。ロックビル、MD: 米国薬局方コンベンション、2002年。ISBN 9781889788135。OCLC  496294935 。