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| エイリアス | CLPB、HSP78、SKD3、ANKCLB、MEGCANN、MGCA7、ClpB ホモログ、ミトコンドリア AAA ATPase シャペロニン、カゼイン分解性ミトコンドリアマトリックスペプチダーゼシャペロンサブユニット B、SCN9、MGCA7A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：616254; MGI : 1100517;ホモロジーン: 32067;ジーンカード：CLPB; OMA :CLPB - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カゼイン分解ペプチダーゼBタンパク質ホモログ（CLPB ）はSkd3としても知られ、ヒトではCLPB遺伝子によってコードされるミトコンドリアAAA ATPaseシャペロンであり、[5] [6] [7]アデノシン三リン酸（ATP）依存性シャペロンをコードしている。Skd3はミトコンドリアに局在し、ヒトの組織で広く発現している。成人の脳で高発現し、顆粒球で低発現が見られる。[8] [9]これは、ミトコンドリア膜間腔をシャペロンする強力なタンパク質分解酵素である。[10] CLPB遺伝子の変異は、知的障害/発達遅延を伴う常染色体劣性代謝障害、先天性好中球減少症、進行性脳萎縮、運動障害、白内障、および3-メチルグルタコン酸尿症を引き起こす可能性がある。[8] [11]最近、 CLPBのヘテロ接合性優性負性変異が重症先天性好中球減少症（SCN）の原因として特定されました。[12]
構造
遺伝子
CLPB遺伝子は19のエクソンを持ち、染色体バンド11q13.4に位置している。[7]
タンパク質
Skd3 には選択的スプライシングにより 5 つのアイソフォームがあります。アイソフォーム 1 は「標準」配列を持つと考えられています。タンパク質は 78.7 kDa の大きさで、707 個のアミノ酸で構成されています。N 末端ミトコンドリア標的配列 (1-92 アミノ酸) が含まれています。[10]処理後、成熟ミトコンドリアタンパク質の理論上の pI は 7.53 です。[13] Skd3 は、ミトコンドリア菱形プロテアーゼ PARLによってアミノ酸 127 でさらに処理されます。[10] [14] Skd3 には特定の C 末端 D2 ドメインがあり、このドメインを持つタンパク質はカゼイン分解ペプチダーゼ (Clp) タンパク質のサブファミリーを形成し、HSP100 とも呼ばれます。[15]ヒト Skd3 のドメイン構成は、微生物または植物の相同遺伝子のそれとは異なります。[10] [16]注目すべきことに、アンキリンリピートの存在は、細菌と真菌に見られる2つのATPaseドメインのうち最初のドメインを置き換えた。[17] [18]
関数
Skd3は、大きなAAA+スーパーファミリーのHCLRクレードに属します。[10] [19]このファミリーの統一特性は、AAA+ドメインを介してATPを加水分解し、タンパク質の展開、分解、および脱凝集を触媒するために必要なエネルギーを生成することです。[20] [21] Skd3は、細菌の相同遺伝子とは異なり、 HSP70とは協力しません。[10] Skd3のin vitro ATPase活性が確認されています。[8] [10] [22] Skd3は、 in vitroで強力な脱凝集酵素であり、PARLによって活性化されて脱凝集活性を10倍以上に増加させます。[10]実際、PARLによって活性化されたSkd3は、 in vitroでα-シヌクレイン線維を分解することができます。[10]細菌の相同遺伝子であるClpBは細胞の耐熱性に寄与しているが、Skd3がミトコンドリア内で同様の役割を果たしているかどうかはまだ不明である。[20] [23] HAX1のようなタンパク質との相互作用は、ヒトSkd3がアポトーシスに関与している可能性を示唆している。[8]実際、Skd3は細胞内でHAX1を可溶化し、ヒト細胞におけるCLPB遺伝子の欠失は細胞をアポトーシスシグナルに対して敏感にすることが示されている。[10] [24]ヒトでは、アンキリンリピートの存在が、細菌および真菌に見られる2つのATPaseドメインのうち最初のドメインを置き換えており、これはより精巧な基質認識を確実にするため、または推定上のシャペロン機能をサポートするために進化した可能性がある。[17] [18]アンキリンリピート単独またはAAA+ドメインのいずれかでは、脱凝集活性をサポートするのに不十分であることが判明した。[10]たった1つのATPaseドメインを持つSkd3は、ATP加水分解エネルギーを利用して、折り畳まれていないポリペプチドをヘキサマーリングの中央チャネルに通すことができると考えられています。[25] [26] [27] />
臨床的意義
新生児脳症は、生後早期に特定の臨床徴候を示さない新生児の重篤な神経障害の一種であり、その診断は依然として困難である。この新生児脳症には、3-メチルグルタコン酸尿症症候群の異質なグループが含まれており、Skd3機能の喪失が原因の1つであると報告されている。ゼブラフィッシュのclpB遺伝子をノックダウンすると、成長の低下と運動活動の増加が誘導され、患者で観察される徴候に類似している。[20]その喪失は、知的障害/発達遅延、先天性好中球減少症、進行性脳萎縮、運動障害、両眼性白内障、3-メチルグルタコン酸尿症を含む幅広い表現型スペクトルにつながる可能性がある。[8] [11] [28] Skd3のさらなる調査により、この疾患の診断に新たな光が当てられる可能性がある。
インタラクション
このタンパク質は以下と相互作用することが知られています:
- HAX1 [8] [10] [24]
- パール[10] [14]
- HTRA2 [10]
- スマック/ディアブロ[10]
- OPA1 [10]
- OPA3 [24]
- PHB2 [10] [29]
- MICU1 [10]
- MICU2 [10]
- SLC25A25 [10]
- SLC25A13 [10]
- TIMM8A [10]
- TIMM8B [10]
- TIMM13 [10]
- TIMM21 [10]
- TIMM22 [10]
- TIMM23 [10]
- TIMM50 [10]
- NDUFA8 [10]
- NDUFA11 [10]
- NDUFA13 [10]
- NDUFB7 [10]
- NDUFB10 [10]
- TTC19 [10]
- COX11 [10]
- CYC1 [10]
参考文献
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外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト clpB ゲノムの位置と clpB 遺伝子の詳細ページ。
さらに読む
- ルアル JF、ヴェンカテサン K、ハオ T、弘實＝岸川 T、ドリコット A、リー N、ベリス GF、ギボンズ FD、ドレーゼ M、アイヴィ＝グエデフスー N、クリットゴード N、サイモン C、ボクセム M、ミルスタイン S、ローゼンバーグ J、ゴールドバーグDS、チャン LV、ウォン SL、フランクリン G、リー S、アルバラ JS、リム J、フロートン C、ラモサス E、セビック S、ベックス C、ラメシュ P、シコルスキー RS、ヴァンデンハウト J、ゾグビ HY、スモリャル A、ボサック S、セケーラ R、ドゥセット スタム L、キュージック ME、ヒル DE、ロス FP、ビダル M ( 2005 年 10 月）。 「ヒトタンパク質間相互作用ネットワークのプロテオームスケールマップに向けて」。自然。437 (7062): 1173–8. Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
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