AAAタンパク質

利用可能なタンパク質構造：
PDB	IPR003959 PF00004 ( ECOD ; PDBsum )
アルファフォールド	IPR003959; PF00004;

多様な細胞活動に関与するATPアーゼ
多様な細胞活動に関与するATPアーゼ
	N-エチルマレイミド感受性因子の構造。
識別子
シンボル	AAA
Pfam	PF00004
Pfam一族	CL0023
ECOD	2004年1月1日
インタープロ	IPR003959
プロサイト	PDOC00572
SCOP2	1nsf / SCOPe / SUPFAM
CDD	cd00009
メンブラノーム	74
PDB
利用可能なタンパク質構造：
PDB	IPR003959 PF00004 ( ECOD ; PDBsum )
アルファフォールド	IPR003959; PF00004;

AAA（多様な細胞活動に関連するATPアーゼ）タンパク質（トリプルA ATPアーゼとも呼ばれる）は、約230個のアミノ酸残基からなる共通の保存モジュールを共有するタンパク質ファミリーの大きなグループです。これは、環状P ループNTPアーゼのAAA +タンパク質スーパーファミリーに属する、機能的に多様な大きなタンパク質ファミリーであり、エネルギー依存的な高分子のリモデリングまたは転座によってその活性を発揮します。^[²^]^[³^]

AAAタンパク質は、ATP加水分解によって供給される化学エネルギーを立体構造の変化に結びつけ、それが巨大分子基質に作用する機械力に変換される。^{[ 4 ]}

AAAタンパク質は機能的にも組織的にも多様であり、活性、安定性、メカニズムも様々である。^{[ 4 ]} AAAファミリーのメンバーはすべての生物に存在し^{[ 5 ]}、多くの細胞機能に不可欠である。DNA複製、タンパク質分解、膜融合、微小管切断、ペルオキシソーム生合成、シグナル伝達、遺伝子発現の調節などのプロセスに関与している。

構造

AAAタンパク質は、ヌクレオチドに結合して加水分解するN末端α/βドメイン（ロスマンフォールド）とC末端αヘリックスドメインの2つのドメインを含んでいます。^{[ 5 ]} N末端ドメインは200～250アミノ酸長で、ウォーカーAおよびウォーカーBモチーフを含み、^{[ 5 ]} AAAファミリーを含むスーパーファミリーである他のPループNTPaseと共通しています。 ^{[ 6 ]}ほとんどのAAAタンパク質は、オリゴマー化、基質結合、および/または調節に使用される追加のドメインを持っています。これらのドメインは、AAAモジュールのN末端またはC末端に位置することができます。

分類

AAAタンパク質の中には、N末端に非ATPaseドメインを持ち、その後に1つまたは2つのAAAドメイン（D1とD2）が続くものがある。2つのAAAドメインを持つタンパク質の中には、両方のドメインが進化的によく保存されているものもある（Cdc48/p97など）。一方、D2ドメイン（Pex1pやPex6pなど）またはD1ドメイン（Sec18p/NSFなど）のいずれかが進化的によく保存されているものもある。

古典的なAAAファミリーはモチーフに基づいていましたが、構造情報を使用してファミリーが拡張され、現在ではAAAファミリーと呼ばれています。^{[ 5 ]}

進化上の関係

AAAタンパク質は、コアAAAフォールド内またはその近傍に含まれる二次構造要素に基づいて、クランプローダー、イニシエーター、クラシック、スーパーファミリーIIIヘリカーゼ、HCLR、H2挿入、PS-II挿入の7つの基本クレードに分類されます。^{[ 4 ]}

四次構造

AAA ATPaseはオリゴマー集合体（多くの場合ホモヘキサマー）を形成し、中心に孔を持つ環状構造を形成する。これらのタンパク質は、ATP結合と加水分解を構造変化に連動させる分子モーターを生成し、その構造変化は集合体全体に伝播して標的基質に作用し、基質を移動または再構築する。^{[ 7 ]}

中央の細孔は基質処理に関与している可能性がある。六量体構造では、ATP結合部位はサブユニット間の界面に位置している。ATPが結合して加水分解されると、AAA酵素はAAAドメインだけでなくNドメインにも構造変化を起こす。これらの動きは基質タンパク質に伝達される可能性がある。

分子メカニズム

AAA ATPaseによるATP加水分解は、活性化された水分子によるATPγリン酸への求核攻撃を伴い、N末端およびC末端AAAサブドメインが互いに相対的に移動すると考えられている。この動きにより機械的な力が発揮され、同じオリゴマー構造内の他のATPaseドメインによって増幅される。タンパク質内の追加のドメインにより、力を異なる目標に向けて調節または方向付けることができる。^{[ 6 ]}

原核生物由来のAAA

AAAタンパク質は真核生物に限ったものではない。原核生物にも、シャペロン活性とタンパク質分解活性を併せ持つAAAタンパク質が存在する。例えば、大腸菌ではタンパク質の分解と認識を媒介するClpAPS複合体が挙げられる。AAAタンパク質によるタンパク質の基本的な認識は、基質タンパク質中の折り畳まれていないタンパク質ドメインを介して起こると考えられている。AAAタンパク質のHSP100ファミリーに属する細菌由来のClpX/ClpYホモログであるHslUでは、ヌクレオチドが結合して加水分解されると、N末端サブドメインとC末端サブドメインが互いに接近する。末端ドメインはヌクレオチド非結合状態では最も離れており、ADP結合状態では最も接近している。これにより、中央空洞の開口が影響を受ける。

機能

AAAタンパク質は、タンパク質分解、膜融合、DNA複製、微小管ダイナミクス、細胞内輸送、転写活性化、タンパク質の再折り畳み、タンパク質複合体およびタンパク質凝集体の分解に関与している。^{[ 5 ]}^{[ 8 ]}

分子運動

ダイニンは、3つの主要なモータータンパク質クラスの1つであり、微小管に沿った分子運動にATPase活性を連動させるAAAタンパク質である。^{[ 9 ]}

AAA型ATPaseであるCdc48p/p97は、おそらく最もよく研究されているAAAタンパク質である。ミスフォールドした分泌タンパク質は小胞体（ER）から輸送され、ER関連分解経路（ERAD）によって分解される。機能不全の膜タンパク質および内腔タンパク質はERから抽出され、細胞質でプロテアソームによって分解される。基質の逆輸送および抽出は、膜の細胞質側にあるCdc48p（Ufd1p/Npl4p）複合体によって補助される。細胞質側では、基質は26Sプロテアソームによる分解の前に、ERベースのE2およびE3酵素によってユビキチン化される。

多胞体へのターゲティング

多胞体は、ユビキチン化された膜タンパク質を小胞に取り込むことで選別するエンドソーム区画です。このプロセスには、ESCRT I～III（ESCRTは「輸送に必要なエンドソーム選別複合体」の略）という3つの多タンパク質複合体の連続的な作用が関与しています。Vps4pは、このMVB選別経路に関与するAAA型ATPaseです。元々は「クラスE」vps（液胞タンパク質選別）変異体として同定され、その後ESCRT複合体の解離を触媒することが示されました。Vps4pは、Vps46pを介してエンドソーム膜に固定されています。Vps4pの組み立ては、オリゴマー化状態とATPase活性を調節する保存されたVta1pタンパク質によって補助されます。

プロテアソームの機能

AAAプロテアーゼは、ATP加水分解のエネルギーを利用して、タンパク質をプロテアソーム内部に輸送し、分解します。Cdc48p/p97は、基質の移動に必要な機械的力を提供する六量体AAA+ ATPaseとして機能します。その活性は、ATP結合と加水分解によって厳密に制御されており、タンパク質の展開と抽出に必要な構造変化を誘導します。HbYXモチーフは、 Cdc48p/p97と20Sプロテアソームや特定の補因子（例：Ufd1/Npl4）などの下流エフェクターとの相互作用を媒介することで、このプロセスを制御する上で重要な役割を果たします。この相互作用により、基質がCdc48p/p97からプロテアソームへ転送され、効率的なタンパク質分解が保証されます。^{[ 10 ]}

タンパク質恒常性におけるその重要な役割を考えると、Cdc48p/p97はERAD以外にも、オートファジー、ミトコンドリア品質管理、DNA修復など、幅広い細胞プロセスに関与していることが示唆されている。特にATPaseドメインやHbYXを介した相互作用に影響を与える変異によるその機能の調節異常^{[ 11 ]}は、神経変性疾患や癌と関連付けられている。^{[ 11 ]}

このドメインを含むヒトタンパク質

AAA ATPaseファミリー（HGNC）

AFG3L2 ; ATAD1 ; ATAD2 ; ATAD2B ; ATAD3A ; ATAD3B ; ATAD3C ; ATAD5 ; BCS1L ; CHTF18 ; CLBP ; CLPP ; CLPX ; 図; 図NL1 ;図2 ; IQCA1 ; カトナ1 ; カトナール1 ; カトナール2 ; LONP1 ; LONP2 ; MDN1 ; NSF ; NVL ; ORC1 ; ORC4 ; PEX1 ; PEX6 ; PSMC1 ; PSMC2 (Nbla10058); PSMC3 ; PSMC4 ; PSMC5 ; PSMC6 ; RFC1 ; RFC2 ; RFC3 ; RFC4 ; RFC5 ; RUVBL1 ; RUVBL2 ; SPAST ; SPATA5 (SPAF); SPATA5L1 ; SPG7 ; TRIP13 ; VCP ; VPS4A ; VPS4B ; WRNIP1 ; YME1L1 (FTSH); ^{[ 12 ]}

トルシンス

TOR1A ; TOR1B ; TOR2A ; TOR3A ; TOR4A ; ^{[ 13 ]}

他の

AK6 (CINAP); ^{[ 14 ]} CDC6 ;

偽遺伝子

AFG3L1P; ^{[ 15 ]}

さらに読む

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参考文献

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