ゾチラシクリブ

ゾチラシクリブ
臨床データ
その他の名前	TG02、SB1317
; 投与経路	経口摂取
ATCコード	なし;
法的地位
法的地位	調査中;
薬物動態データ
タンパク質結合	>99%
代謝	CYP3A4、CYP1A2
識別子
	IUPAC名 (16 Z )-14-メチル-20-オキサ-5,7,14,27-テトラアザテトラシクロ[19.3.1.1 2,6 .1 8,12 ]ヘプタコサ-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,16,21,23-デカエン;
CAS番号	1204918-72-8;
パブケム CID	16739650;
ケムスパイダー	30689952;
ユニ	40D08182TT;
ケッグ	D11599;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	ＤＴＸＳＩＤ６０１３３７１５１;
化学および物理データ
式	Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ
モル質量	372.472 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CN1C/C=C\CCOc2cccc(c2)-c3ccnc(n3)Nc4cccc(c4)C1;
	InChI InChI=1S/C23H24N4O/c1-27-13-3-2-4-14-28-21-10-6-8-19(16-21)22-11-12-24-23(26-22) )25-20-9-5-7-18(15-20)17-27/h2-3,5-12,15-16H,4,13-14,17H2,1H3,(H,24,25, 26)/b3-2-; キー:VXBAJLGYBMTJCY-IHWYPQMZSA-N;

ゾチラシクリブ（TG02 ）は、がん治療のための強力な経口スペクトル選択的^{[説明が必要]}^[2] キナーゼ阻害剤です。シンガポールのS*BIO Pte Ltdによって発見され、低分子マクロサイクルのカテゴリーに分類されます。血液脳関門を通過し、サイクリン依存性キナーゼ9（CDK9）を阻害してMycを枯渇させることで作用します。 ^[3] これは研究中の多くのCDK阻害剤の1つです。急性骨髄性白血病の治療のためにCDK9を標的とする他の阻害剤には、アルボシディブとアツベシクリブがあります。 ^[4]^[5] Mycの過剰発現は多くのがんの既知の要因であり、神経膠芽腫の80％がこの特性を特徴としています。^[6] ゾチラシクリブは、神経膠腫の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）から希少疾病用医薬品の指定を受けています。^[7]^[8]

2020年1月現在^{[アップデート]}、ゾティラシクリブはアダストラ・ファーマシューティカルズ社によって多形性膠芽腫（GBM）の治療薬として2つの別々の第1b相臨床試験で評価されています。ゾティラシクリブは、まれな小児がんであるびまん性内在性橋神経膠腫（DIPG）の潜在的な治療薬としても開発されています。どちらのタイプの脳腫瘍もMycの過剰発現が特徴です。^[6]

発達

国立がん研究所（NCI）が後援するGBMにおけるゾチラシクリブの最初の第1b相臨床試験は、再発性未分化星細胞腫およびGBMの成人を対象に、ゾチラシクリブと用量集中またはメトロノミックテモゾロミド（TMZ）の併用を検討する多群用量探索試験である。^[9]

ゾチラシクリブは、まれな小児がんであるDIPGの治療薬としても研究されています。^[要出典]

参考文献

^ ab Pasha MK、Jayaraman R、Reddy VP、Yeo P、Goh E、Williams A、et al. (2012 年 3 月)。「強力な CDK/JAK2/FLT3 阻害剤 SB1317 (TG02) の前臨床代謝および薬物動態」。薬物代謝レター。6 ( 1): 33–42。doi :10.2174/187231212800229336。PMID 22372550 。
^ ウィリアム AD、リー AC、ゴー KC、ブランチャード S、ポールセン A、テオ EL、ナガラジ H、リー CP、ワン H、ウィリアムズ M、サン ET、フー C、ジャヤラマン R、パシャ MK、エチラジュル K、ウッド JM、ダイモックBW (2012 年 1 月)。「キナーゼスペクトル選択性マクロサイクル（16E）-14-メチル-20-オキサ-5,7,14,26-テトラアザテトラシクロ[19.3.1.1（2,6）.1（8,12）]ヘプタコサ-1（25）の発見),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-デカエン（SB1317/TG02）、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）、ヤヌスキナーゼ2（JAK2）の強力な阻害剤、およびFMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）の癌治療への応用」。Journal of Medicinal Chemistry . 55 (1): 169–96. doi :10.1021/jm201112g. PMID 22148278。
^ Su YT、Chen R、Wang H、Song H、Zhang Q、Chen LY、et al. (2018年3月)。「神経膠芽腫における転写と代謝の新しい標的化」。臨床癌研究。24 ( 5):1124–1137。doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR -17-2032。PMC 8108069。PMID 29254993。
^ Blachly JS、 Byrd JC 、 Grever M (2016年4月)。「慢性リンパ性白血病の治療におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤」。Seminars in Oncology。43 ( 2): 265–73。doi :10.1053/j.seminoncol.2016.02.003。PMID 27040705 。
^ Lyle L、Daver N（2018年8月）。「急性骨髄性白血病患者に対する現在の治療法と新たな治療法：MCL-1とCDK9経路に焦点を当てる」。The American Journal of Managed Care。24 （16 Suppl ）：S356–S365。PMID 30132679 。
^ ab Annibali D, Whitfield JR, Favuzzi E, Jauset T, Serrano E, Cuartas I, et al. (2014年8月). 「Myc阻害は神経膠腫に対して有効であり、有糸分裂の進行におけるMycの役割を明らかにする」. Nature Communications . 5 (4632): 4632. Bibcode :2014NatCo...5.4632A. doi :10.1038/ncomms5632. PMC 4143920. PMID 25130259 .
^ 「FDAが神経膠腫の治療薬としてゾチラシクリブに希少疾病用医薬品の指定を付与」。がん研究センター。がん研究センター。2020年1月9日。
^ 「EU/3/19/2202」。欧州医薬品庁。2020年1月21日。
^ ClinicalTrials.govの「ゾチラシクリブ (TG02) とドーズデンスまたはメトロノミックテモゾロミドの併用療法に続いて、ゾチラシクリブ (TG02) とテモゾロミドの併用療法とテモゾロミド単独療法を比較するランダム化第 II 相試験」の臨床試験番号NCT02942264

[Pasha-1] Pasha MK、Jayaraman R、Reddy VP、Yeo P、Goh E、Williams A、et al. (2012 年 3 月)。「強力な CDK/JAK2/FLT3 阻害剤 SB1317 (TG02) の前臨床代謝および薬物動態」。薬物代謝レター。6 ( 1): 33–42。doi :10.2174/187231212800229336。PMID 22372550 。

[pmid22148278-2] ウィリアム AD、リー AC、ゴー KC、ブランチャード S、ポールセン A、テオ EL、ナガラジ H、リー CP、ワン H、ウィリアムズ M、サン ET、フー C、ジャヤラマン R、パシャ MK、エチラジュル K、ウッド JM、ダイモックBW (2012 年 1 月)。「キナーゼスペクトル選択性マクロサイクル（16E）-14-メチル-20-オキサ-5,7,14,26-テトラアザテトラシクロ[19.3.1.1（2,6）.1（8,12）]ヘプタコサ-1（25）の発見),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-デカエン（SB1317/TG02）、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）、ヤヌスキナーゼ2（JAK2）の強力な阻害剤、およびFMS様チロシンキナーゼ3（FLT3）の癌治療への応用」。Journal of Medicinal Chemistry . 55 (1): 169–96. doi :10.1021/jm201112g. PMID 22148278。

[3] Su YT、Chen R、Wang H、Song H、Zhang Q、Chen LY、et al. (2018年3月)。「神経膠芽腫における転写と代謝の新しい標的化」。臨床癌研究。24 ( 5):1124–1137。doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR -17-2032。PMC 8108069。PMID 29254993。

[4] ^ Blachly JS、 Byrd JC 、 Grever M (2016年4月)。「慢性リンパ性白血病の治療におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤」。Seminars in Oncology。43 ( 2): 265–73。doi :10.1053/j.seminoncol.2016.02.003。PMID 27040705 。

[5] Lyle L、Daver N（2018年8月）。「急性骨髄性白血病患者に対する現在の治療法と新たな治療法：MCL-1とCDK9経路に焦点を当てる」。The American Journal of Managed Care。24 （16 Suppl ）：S356–S365。PMID 30132679 。

[Annibali-6] Annibali D, Whitfield JR, Favuzzi E, Jauset T, Serrano E, Cuartas I, et al. (2014年8月). 「Myc阻害は神経膠腫に対して有効であり、有糸分裂の進行におけるMycの役割を明らかにする」. Nature Communications . 5 (4632): 4632. Bibcode :2014NatCo...5.4632A. doi :10.1038/ncomms5632. PMC 4143920. PMID 25130259 .

[7] 「FDAが神経膠腫の治療薬としてゾチラシクリブに希少疾病用医薬品の指定を付与」。がん研究センター。がん研究センター。2020年1月9日。

[8] 「EU/3/19/2202」。欧州医薬品庁。2020年1月21日。

[9] ClinicalTrials.govの「ゾチラシクリブ (TG02) とドーズデンスまたはメトロノミックテモゾロミドの併用療法に続いて、ゾチラシクリブ (TG02) とテモゾロミドの併用療法とテモゾロミド単独療法を比較するランダム化第 II 相試験」の臨床試験番号NCT02942264