適応設計（医療）

臨床試験の適応型デザインでは、候補薬またはワクチンの試験のパラメータと実施は、中間解析に基づいて変更されることがあります。^{[2] [1] [3]}適応型デザインでは通常、臨床試験のエンドポイントを解釈するための高度な統計が用いられます。^[1]これは、プロトコルが固定で、試験が完了するまでパラメータを変更しない従来の単群（つまり、非ランダム化）臨床試験またはランダム化臨床試験（RCT）とは対照的です。適応プロセスは、試験の特定の時点で行われ、試験プロトコルで規定されています。重要なのは、この試験プロトコルは、適応スケジュールとプロセスが指定されて試験が開始される前に設定されていることです。適応には、投与量、サンプルサイズ、試験中の薬剤、患者選択基準、および/または「カクテル」ミックスの変更が含まれる場合があります。^{[4] [5]} PANDA（実用的な適応型および新規デザインと分析ツールキット）は、さまざまな適応型デザインの概要だけでなく、適応型デザインの計画、実施、分析、および報告に関する包括的な情報も提供します。^[6]

アダプティブ試験の目的は、治療効果のある薬剤や機器をより迅速に特定し、その薬剤が適切な患者集団に焦点を絞ることです。^[7]アダプティブ試験は、効率的に実施すれば、臨床試験のリスクにさらされる患者の数を最小限に抑えながら、新しい治療法を発見できる可能性があります。具体的には、アダプティブ試験は、効果が最小限であったり、有害事象率が高い治療グループに登録する患者の数を減らすことで、新しい治療法を効率的に発見できます。アダプティブ試験では、事前に設定されたルールと統計設計に基づいて、サンプルサイズ、新しいグループの追加、効果の低いグループの削除、特定のグループにランダム化される確率の変更など、設計のほぼすべての部分を調整できます。

2004年、米国食品医薬品局（FDA）は、医薬品が研究室から市場に出るまでの過程を変更するために、戦略的経路イニシアチブを導入しました。このイニシアチブは、臨床段階で観察される高い脱落率に対処することを目的としていました。また、研究の妥当性に影響を与えずに、最適な臨床的利益を見つけるために研究者に柔軟性を提供することも試みました。アダプティブ臨床試験は、当初この体制の下にありました。^[8]

FDAは2010年に適応型試験設計に関するガイドライン草案を発行した。^[7] 2012年、大統領科学技術諮問委員会（PCAST​​）はFDAに対し、「市販前から市販後段階まで、医薬品のライフサイクル全体にわたって証拠を生成する適応型承認メカニズムを調査するパイロットプロジェクトを実施する」ことを勧告した。臨床試験に特に関連しているわけではないが、委員会は「重篤または生命を脅かす疾患の満たされていないニーズに対処し、生存または不可逆的な罹患率以外の臨床エンドポイント、または臨床的利益を予測する可能性のある代替エンドポイントへの影響を示すという法定基準を満たすすべての医薬品について、迅速承認を最大限に活用する」ことも勧告した。^[9]

2019年までに、FDAは2010年の推奨事項を更新し、「医薬品および生物製剤の適応型臨床試験ガイダンス」を発行しました。^[10] 2021年10月、FDA獣医学センターはガイダンス文書「新しい動物用医薬品の有効性研究のための適応型およびその他の革新的なデザイン」を発行しました。^[11]

伝統的に、臨床試験は3つのステップで実施されます。^[1]

1. 試験は計画されています。
2. 試験は設計に従って実施されます。
3. データが準備されると、事前に指定された分析計画に従って分析されます。

登録期間中に設計を変更できる試験設計はすべて、適応型臨床試験とみなすことができます。適応型臨床試験にはさまざまな種類があり、実際の試験ではこれらの異なる試験タイプの要素を組み合わせることがあります。^{[1] [12] [13] [14] [15] [16]}場合によっては、より多くの情報が得られるにつれて、治療法や患者グループが定期的に追加または削除される継続的なプロセスになっている試験もあります。^[8]

臨床研究の第 1 相では、将来の試験に持ち越す特定の薬剤投与量を選択することに焦点を当てています。歴史的に、このような試験では 3+3 設計などの「ルールベース」(または「アルゴリズムベース」) 設計が採用されてきました。^[17]ただし、これらの「A+B」ルールベース設計は第 1 相研究には適しておらず、適応型のモデルベース設計よりも劣っています。^[18]優れた設計の例として、継続的再評価法 (CRM) があります。^{[19] [20] [21]}

グループ シーケンシャル デザインは、臨床試験にシーケンシャル分析を適用したものです。中間分析ごとに、研究者は現在のデータを使用して、試験を中止するか、参加者をさらに募集し続けるかを決定します。治療が効いているという証拠が強い (「利益による中止」) か弱い (「無益による中止」) かのいずれかの理由で試験が中止される可能性があります。試験が無益性のみ、利益のみ、またはその両方の理由で中止されるかどうかは、事前に指定されます。特定の中間分析で特定のしきい値 (強いか弱い) の証拠を超えたときに試験を中止する必要がある場合、デザインには「拘束力のある中止ルール」があります。それ以外の場合は「拘束力のない中止ルール」があり、その場合は安全性データなどの他の情報を考慮できます。中間分析の数は事前に指定され、1 回の中間分析 (「2 段階」デザイン) から参加者ごとに 1 回の中間分析 (「継続的なモニタリング」) まで、任意の数にすることができます。

二値（反応/無反応）の結果と単一の治療群を伴う試験の場合、2段階のグループシーケンシャルデザインとして人気がありシンプルなサイモンデザインがあります。このデザインでは、試験の途中で1回の中間解析が行われ、その時点で試験は無益性のために中止されるか、第2段階に進みます。^[22]マンダーとトムソンはまた、1回の中間解析で、その時点で試験は無益性または利益のいずれかで中止できるデザインを提案しました。^[23]

単群、単段階のバイナリ結果試験の場合、試験の成功または失敗は、試験終了時までに観察された応答の数によって決定されます。つまり、すべてのデータが利用可能になる前に、試験の結論 (成功または失敗) を確実に知ることができる可能性があります。結論が確実にわかった時点で試験を中止する計画を、非確率的縮小と呼びます。これにより、平均してサンプル サイズが減少します。これまでの結果に基づいて、成功の確率が特定のしきい値を上回るか下回る場合に試験を中止する計画を、確率的縮小と呼びます。これにより、平均サンプル サイズが非確率的縮小よりもさらに減少します。確率的縮小と非確率的縮小は、2 群バイナリ結果試験でも使用できます。2 群バイナリ結果試験では、試験終了時までに各群で観察された応答の数によって試験の成功または失敗が決定されます。

適応型デザイン法は主に21世紀初頭に開発されました。^[1] 2019年11月、米国食品医薬品局は臨床試験で適応型デザインを使用するためのガイドラインを提供しました。^[3]

2020年4月、世界保健機関は「新型コロナウイルスの研究開発ブループリント」（ブループリント）を発表した。ブループリントは「大規模で国際的な、複数の施設で実施される、個別にランダム化比較された臨床試験」を文書化し、「有望な候補ワクチンが試験に利用可能になってから3～6か月以内に、その利点とリスクを同時に評価する」ことを可能にする。ブループリントはCOVID-19のグローバルターゲット製品プロファイル（TPP）をリストし、安全で効果的なワクチンの好ましい特性を2つの大まかなカテゴリーに分類した。「医療従事者などCOVID-19のリスクが高い人々を長期的に保護するためのワクチン」と、新たな流行に対して迅速に免疫反応を提供するためのその他のワクチンである。^[24]

国際TPPチームは、1)最も有望な候補ワクチンの開発を評価すること、2)世界中の候補ワクチンとその臨床試験をマッピングし、開発中のワクチンの「ランドスケープ」を頻繁に更新して公開すること、^[25] 3)最も有望な候補ワクチンをヒトでテストする前に、同時に迅速に評価およびスクリーニングすること、および4)複数のサイトでの国際的なランダム化比較試験 （ワクチンの「連帯試験」^{[24] [26]}  ）を設計および調整して、COVID-19の発症率が高い国々で臨床試験中のさまざまなワクチン候補の利点とリスクを同時に評価できるようにし、世界中で結果を迅速に解釈して共有できるようにすることを目的に結成されました。^[24] WHOワクチン連合は、どのワクチンを第 2相および第3相臨床試験に進めるかを優先順位付けし、重要な試験 段階に達したすべてのワクチンについて調和のとれた第3相プロトコルを決定しました。^[24]

重症COVID-19感染で入院した人々を対象とした世界的な「ソリダリティー」試験と欧州の「ディスカバリー」試験では、4つの実験的治療戦略の結果が得られると試験パラメータを迅速に変更するためにアダプティブデザインを採用した。 ^{[27] [28] [29] [30]}米国国立アレルギー感染症研究所（NIAID）は、複数の国にある100か所の施設で最大800人のCOVID-19入院患者を対象に、アダプティブデザインの国際第3相試験（「ACTT」と呼ばれる）を開始した。^[31]

適応型試験設計により、2つの実験的乳がん治療薬が、通常よりはるかに短いわずか6か月の試験期間で有望な結果を出すことができました。研究者は試験の進行中に結果を評価し、ある患者群の半数以上でがんが根絶されたことを発見しました。I-Spy 2として知られるこの試験では、12の実験的薬剤が試験されました。^[7]

前身の I-SPY 1 では、10 のがんセンターと国立がん研究所 (NCI SPORE プログラムおよび NCI 共同グループ) が協力して、高リスク乳がんの女性の生存を最もよく予測する反応指標を特定しました。2002 年から 2006 年にかけて、この研究では、手術前に術前補助療法を受けている 237 人の患者を監視しました。反復的なMRIと組織サンプルにより、術前または手術前の設定で行われた化学療法に対する患者の生物学的状態を監視しました。化学療法が腫瘍組織に直接及ぼす影響を評価するのにかかる時間は、長期間にわたって何千人もの患者の転帰を監視するよりもはるかに短かったです。このアプローチは、イメージングと腫瘍サンプルの採取プロセスの標準化に役立ち、アッセイの小型化につながりました。重要な知見には、腫瘍反応が患者の生存の優れた予測因子であること、治療中の腫瘍の縮小が長期転帰の優れた予測因子であることなどがありました。しかし、この女性グループ内の異質性と腫瘍サブタイプ内での反応の測定は、グループ全体を見るよりも有益でした。遺伝子シグネチャーでは、治療に対する反応のレベルが結果の合理的な予測因子であるようです。さらに、共有データベースは薬物反応の理解を深め、その後のテストのための新しいターゲットと薬剤を生み出しました。^[32]

I-SPY 2 は、複数の第 2 相治療レジメンと標準化学療法を組み合わせたアダプティブ臨床試験です。I-SPY 2 には、19 の学術がんセンター、2 つのコミュニティ センター、FDA、NCI、製薬会社およびバイオテクノロジー会社、患者支援団体、慈善団体のパートナーが参加しました。この試験は、NIH 財団バイオマーカー コンソーシアム (FNIH) がスポンサーとなり、FNIH と QuantumLeap Healthcare Collaborative が共同で管理しています。I-SPY 2 は、がん治療のさまざまな組み合わせが、さまざまな患者に対してさまざまな程度の成功をもたらすという仮説を検証するために設計されました。手術後の腫瘍反応を評価する従来の臨床試験では、各組み合わせをテストするために、長い間隔と大規模な集団を伴う個別の試験が必要です。代わりに、I-SPY 2 は継続的なプロセスとして構成されています。I-SPY 1 で開発された予測因子に依存して、特定の遺伝子シグネチャを持つ患者が特定の治療レジメンに反応するかどうかを迅速に判断することで、複数の治療レジメンを効率的に評価します。この試験は適応型であり、治験責任医師は試験を進めるにつれて学習し、効果がないと思われる治療は継続しません。すべての患者は、試験の早い段階で繰り返し収集された組織マーカーと画像マーカーに基づいて分類され（患者のマーカーは時間の経過とともに変化する可能性があります）、初期の洞察が後の患者の治療の指針となります。患者グループに肯定的な効果を示した治療は確認臨床試験に進めることができ、そうでない治療はすぐに除外することができます。重要なことは、確認試験が FDA迅速承認への道筋となる可能性があることです。I-SPY 2 は、複数の企業が開発した候補を同時に評価し、即時の結果に基づいて薬剤を段階的に拡大または除外することができます。試験のすべての候補を比較するために単一の標準アームを使用することで、個別の第 3 相試験よりも大幅にコストを節約できます。すべてのデータは業界全体で共有されます。^[32] 2016年1月現在、^{[アップデート]}I-SPY2では11の新しい治療法を「標準治療」と比較しており、2017年9月に完了する予定です。 ^[33] 2016年半ばまでに、後期段階の試験にいくつかの治療法が選択されました。^[34]

革新的医薬品イニシアチブによるEPADプロジェクトの研究者らは、5,300万ユーロの予算で、アダプティブ試験設計を利用してアルツハイマー病治療薬の開発を加速させている。このイニシアチブによる最初の試験は2015年に開始され、約12社の企業が参加する予定だった。 ^{[7] [35]} 2020年現在、50歳以上の2,000人がヨーロッパ全土で募集され、アルツハイマー病の初期段階に関する長期研究が行われている。^[36] EPADプロジェクトでは、この研究結果とその他のデータを使用して、アルツハイマー病を予防する薬の1,500人を対象としたアダプティブ臨床試験を実施する予定である。^[37]

適応型試験の調整可能な性質は、本質的にベイズ統計分析の使用を示唆している。ベイズ統計は本質的に、中間解析から得られた更新情報から変化する適応型試験で見られるような更新情報に対処する。^{[38]適応型臨床試験設計の問題は、}強化学習の分野で研究されているバンディット問題とほぼ同じである。

FDAガイドラインによれば、適応型ベイジアン臨床試験には以下のものが含まれる可能性がある。^[39]

• 暫定的に患者登録を停止または調整する
• 暫定委員会は、成功、無益、または害のいずれかの理由で試験を早期に中止することを検討している。
• 非劣性仮説を優位性仮説に逆転させる、またはその逆
• アームまたは投与量を減らす、または投与量を調整する
• ランダム化率を変更して、患者が最も適切な治療（または多腕バンディットモデルにおける治療群）に割り当てられる確率を高める

がん患者の動的な測定値に基づくベイジアン フレームワークの継続的個別リスク指標は、適応型試験設計に効果的に使用できます。プラットフォーム試験はベイジアン設計に大きく依存しています。

ベイジアン臨床試験設計の規制申請では、試験スポンサーが頻繁に使用するベイジアン決定ルールが 2 つあります。^[40]第一に、事後確率アプローチは主に意思決定で使用され、「現在のデータは対立仮説を支持する説得力のある証拠を提供しているか」という質問に答えるために証拠を定量化します。事後確率アプローチの重要な量は、分析の時点までに観察されたデータに基づいて、対立仮説が真である事後確率です。第二に、予測確率アプローチは主に意思決定で使用され、「最大サンプル サイズ (または現在のサンプル サイズ) まで追加データを収集した場合、試験は対立仮説を支持する説得力のある証拠を提示する可能性がありますか」という質問に答えます。 ^[38]予測確率アプローチの重要な量は、中間データを与えられた試験成功の事後予測確率です。

規制当局への申請のほとんどにおいて、ベイジアン試験デザインは頻度主義的特性を良好にするように調整されている。この精神に基づき、また規制慣行を遵守するため、規制当局は通常、スポンサーが提案するベイジアン分析計画について、頻度主義的なタイプ I およびタイプ II のエラー率を提示することを推奨している。言い換えれば、規制当局への申請におけるベイジアンデザインは、ほとんどの場合、頻度主義的な意味でタイプ I およびタイプ II のエラー要件を満たす必要がある。例外として、外部データ借用の場合、履歴情報の信頼性に応じてタイプ I のエラー率要件をある程度緩和できる場合がある。^[38]

適応型臨床試験設計の問題は、強化学習の分野で研究されているバンディット問題とほぼ同じです。

従来の非適応型設計の臨床試験を管理するロジスティクスは複雑になる場合があります。適応型設計の臨床試験では、結果が届くにつれて設計を適応させることで、設計、モニタリング、薬剤供給、データ取得、ランダム化の複雑さが増します。^{[8]さらに、試験の}プロトコルには、どのような適応が許可されるかを正確に記載する必要があります。 ^[1]試験プロトコルを事前に公開すると、試験中に行われた適応がアドホックではなく計画されたものであることが明らかになるため、最終結果の妥当性が高まります。PCAST​​ によると、「1 つのアプローチは、検証済みのバイオマーカーに基づいて特定された、最も恩恵を受ける可能性の高い特定の患者のサブセットに研究を集中させることです。場合によっては、適切なバイオマーカーを使用することで、統計的有意性を達成するために必要なサンプル サイズを大幅に削減できます (たとえば、1,500 人の患者から 50 人の患者に削減できます)。」^[41]

アダプティブ デザインでは、従来の臨床試験デザインに比べて統計的な複雑さが増しています。たとえば、複数の治療群を調べるか、単一の治療群を複数回調べるかのいずれかによる多重テストを考慮する必要があります。もう 1 つの例は統計的バイアスです。これは、アダプティブ デザインを使用する場合に発生する可能性が高く、これも考慮する必要があります。

アダプティブデザインは、いくつかの点（例えば、予想されるサンプルサイズ）では非アダプティブデザインよりも優れているかもしれませんが、アダプティブデザインが全体的に優れた選択であるとは限りません。場合によっては、アダプティブデザインによって追加された複雑さがその利点を正当化しないことがあります。その一例は、観察に長い時間を要する測定に基づいて試験が行われる場合です。これは、多くの参加者が治療を開始しているが、まだ中間結果に貢献できないときに中間解析を行うことを意味します。^[42]

より短い試験では、癌の再発などの長期的なリスクが明らかにならない可能性がある。^[7]

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