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| 臨床データ | |
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| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.018.271 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏ５ |
| モル質量 | 258.234 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
アカデシン（INN ）は、 5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-β- D-リボフラノシド、AICA-リボシド、AICARとしても知られ、 AMP活性化タンパク質キナーゼ活性化剤[1]であり、急性リンパ性白血病[2]の治療に使用され、糖尿病などの他の疾患の治療にも応用できる可能性があります。[3] AICARは、心臓虚血性障害の治療と予防に臨床的に使用されています。[4]この薬剤は、手術中に心臓への血流を維持する方法として1980年代に初めて使用されました。[5]
アカデシンは、ペリコー・セラピューティクス社が開発し、2007年にシェリング・プラウ社に第3相試験のライセンスを供与したアデノシン調節剤です。この薬は、CABG手術における再灌流障害の予防のための、クラス初の薬剤となる可能性があります。シェリング社は、2009年5月に第3相試験の患者登録を開始しました。この試験は、中間無益性分析に基づいて2010年後半に終了しました。[6]
化学
2-ブロモトリベンゾイルリボースとジアミノマレオニトリルの反応により、アノマーハロゲンがアミノ基の1つに置換され、主にβ-アノマーとしてアミノ糖が形成される。この生成物を塩基の存在下でメチルオルトギ酸で処理すると、オルトギ酸のアルコキシ基が隣接するアミンに置換され、イミダゾール環が形成される。次にアルコキシドとの反応により、糖に最も近いニトリルがイミノエステルに変換され、ベンゾイル基は切断される。臭素と塩基の存在下でのホフマン転位により、イミノエステルは対応する第一級アミンに変換される。次に塩基加水分解により残りのニトリルがアミドに変換され、アカデシンが得られる。[7]
医療用途
長期間の虚血の前に短時間の冠動脈閉塞とそれに続く再灌流をプレコンディショニングと呼びます。これは保護的であることがわかっています。心筋梗塞に先立ってプレコンディショニングを行うと、細胞死が遅れ、再灌流療法による心筋の救済がより可能になる場合があります。[8] AICARは、虚血直前または虚血中に心臓をプレコンディショニングすることがわかっています。[9] AICARは、内皮型一酸化窒素合成酵素からのNO産生を増加させることにより、プレコンディショニングされた抗炎症状態を引き起こします。 [10] AICARを再灌流の24時間前に投与すると、NO産生が増加し、虚血後の白血球と内皮細胞の接着相互作用が防止されます。[11] AICAR依存性プレコンディショニングは、ATP感受性カリウムチャネルとヘムオキシゲナーゼ依存性メカニズムによっても媒介されます。 AICARは、AMPK依存性のATP感受性Kチャネルの筋形質膜へのリクルートを増加させ、活動電位持続時間を短縮し、再灌流中のカルシウム過負荷を防ぎます。[12]カルシウム過負荷の減少は、ROSによる炎症活性化を防ぎます。[13] AICARはまた、GLUT-4の転座を介してAMPK依存性のグルコース取り込みを増加させ、これは虚血後再灌流中の心臓に有益です。[14] AICARプレコンディショニング中のグルコース増加により、ウサギではプレコンディショニング時間が最大2時間、冠動脈結紮術を受けたヒトでは40分まで延長されます。[8] [15]その結果、AICARはヒトの心筋梗塞の頻度とサイズを最大25％減少させ、心臓への血流を改善します。[8] [16]また、この治療法は早期死亡のリスクを減らし、虚血性損傷からの手術後の回復を改善することが示されています。[8]
薬理学とドーピングにおける使用
アカデシンはAMP活性化タンパク質キナーゼ作動薬として作用する。[4]グルコースの取り込みを刺激し、骨格筋組織中のp38ミトゲン活性化タンパク質キナーゼαおよびβの活性を高める。 [17]また、細胞内の活性酸素化合物の生成を減らすことでアポトーシスを抑制する。 [18]
2008年、ソーク研究所の研究者らは、マウスにアカデシンを注射すると、持久力系の運動能力が大幅に向上することを発見した。これは、速筋線維を、よりエネルギー効率が良く、脂肪を燃焼しやすい遅筋線維に変換することで明らかになった。研究者らはまた、アカデシンと組み合わせたGW 501516（GW1516とも呼ばれる）の投与についても調べた。運動をしていないマウスにこの組み合わせを与えると、マウスにGW1516を与えて運動させたときにオンになった遺伝子の40％が活性化した。この結果から、この化合物は運動持久力の補助になる可能性があるとして注目を集めた。[19]この研究の主任研究者の1人がアカデシンを検出する尿検査を開発し、国際オリンピック委員会に提供した。世界アンチ・ドーピング機構（WADA）は、2009年以降、アカデシンを禁止薬物リストに追加した。[20] 2009年に英国医学雑誌は、 WADAが2009年のツール・ド・フランスの自転車選手がアカデシンを使用していた証拠を発見したと報じた。[21]
参照
参考文献
- ^ Favero CB、Mandell JW (2007 年9 月)。「AMP 活性化タンパク質キナーゼ (AMPK) の薬理学的活性化因子がアストロサイトの星状化を誘導する」。Brain Research。1168 : 1–10。doi : 10.1016 / j.brainres.2007.06.087。PMC 2000700。PMID 17706943。
- ^ Cronstein BN、Kamen BA（2007年12月）。「急性リンパ性白血病患者の治療における標的薬としての5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-1-ベータ-4-リボフラノシド（AICA-リボシド）：その可能性と落とし穴は？」小児血液学/腫瘍学ジャーナル。29 （12）：805–7。doi ：10.1097/ MPH.0b013e31815bbb83。PMID 18090925 。
- ^ Cuthbertson DJ、Babraj JA、Mustard KJ、Towler MC、Green KA、Wackerhage H、他 (2007 年 8 月)。「5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド 1-ベータ-D-リボフラノシドは健康な男性の骨格筋の 2-デオキシグルコース取り込みを急激に刺激する」。 糖尿病。56 ( 8 ): 2078–84。doi : 10.2337/db06-1716。PMID 17513706。
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- ^ 「研究開発の最新情報」。Merck & Co., Inc. 2010 年 6 月 30 日。2010
年第 3 四半期に、同社は、心臓バイパス手術を受ける患者の虚血再灌流障害に対するアデノシン調節剤であるアカデシンの社内臨床開発プログラムを終了しました。Merck は、事前に指定された中間無益性分析に関する DSMB のレビューに基づいて、RED-CABG 試験の登録を停止するという独立データ安全性監視委員会 (DSMB) の勧告に従うことを決定しました。この分析では、試験が主要な有効性エンドポイントを達成する可能性が低いことが示されました。
- ^ Ferris JP, Devadas B, Huang CH, Ren WY (1985). 「ジアミノマレオニトリルの炭水化物付加物からのヌクレオシド。5-アミノ-1-(.β.-D-リボフラノシル)イミダゾール-4-カルボキサミドおよび5-アミノ-1-(.β.-D-リボピラノシル)イミダゾール-4-カルボキサミドの新規合成」。The Journal of Organic Chemistry。50 ( 6): 747–754。doi :10.1021/jo00206a004。
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