α-ナフチルチオ尿素

α-ナフチルチオ尿素
名前
	IUPAC名ナフタレン-1-イルチオ尿素
	その他の名前 ANTU ; 1-(1-ナフチル)-2-チオ尿素; 1-(1-ナフチル)チオ尿素; 1-ナフチルチオ尿素; α-ナフチルチオカルバミド; 1-(ナフタレン-1-イル)チオ尿素; Dirax ; Anturat ; Rattrack ; Smeesana ; Alrato
識別子
CAS番号	86-88-4 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像; インタラクティブ画像;
略語	アントゥ
ケムスパイダー	643492 ;
ECHA 情報カード	100.001.552
ケッグ	C19136 ;
パブケム CID	736366;
ユニ	イギリス ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID8020919;
	インチ InChI=1S/C11H10N2S/c12-11(14)13-10-7-3-5-8-4-1-2-6-9(8)10/h1-7H,(H3,12,13,14 ) キー: PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N ; InChI=1/C11H10N2S/c12-11(14)13-10-7-3-5-8-4-1-2-6-9(8)10/h1-7H,(H3,12,13,14 ) キー: PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYAV;
	笑顔 C1=CC=C2C(=C1)C=CC=C2NC(=S)N; S=C(N)Nc2cccc1ccccc12;
プロパティ
化学式	Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｓ
モル質量	202.28 グラムモル−1
外観	白色の固体、アルコールから柱状に結晶化する無色の固体。白色。白色の結晶性または灰色の粉末。
融点	197.8 °C (388.0 °F; 470.9 K)
沸点	分解する
水への溶解度	600 mg/L
他の溶媒への溶解性	2.43 g/100mL（アセトン）; 8.6 g/100mL（トリエチレングリコール）
ログP	1.65
蒸気圧	6.6x10 −6 mmHg
ヘンリーの法則; 定数 ( k H )	8.51x10 −9 atm-cu m/mol
危険
	労働安全衛生（OHS/OSH）：
主な危険	有毒
NFPA 704 (ファイアダイヤモンド)	4 1 0
引火点	不燃性
	致死量または濃度（LD、LC）：
LD 50 (平均投与量)	0.38 mg/kg（イヌ、経口）; 6 mg/kg（ラット、経口）; 4250 mg/kg（サル、経口）; 5 mg/kg（マウス、経口）
	NIOSH（米国健康暴露限界）：
PEL (許可)	TWA 0.3 mg/m3 [
REL (推奨)	TWA 0.3 mg/m3 [
IDLH（差し迫った危険）	100 mg/m3 [
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

α-ナフチルチオ尿素（ANTU）は、化学式C ₁₀ H ₇ NHC(S)NH _2の有機硫黄化合物です。白色の結晶性粉末ですが、市販のサンプルはオフホワイトの場合があります。^[3]^[2]^[4]殺鼠剤として使用され、それ自体かなり有毒です。ナフチルチオ尿素は、適切なタンパク質または炭水化物が豊富な材料で10％の活性餌として、または20％の追跡粉末として入手できます。^[8]

合成

他のチオ尿素と同様に、ANTUはいくつかの方法で製造することができます。通常の方法は、 1-ナフチルアミン塩酸塩とチオシアン酸アンモニウムの反応です。^[9]

[C ₁₀ H ₇ NH ₃ ]Cl + NH ₄ SCN → C ₁₀ H ₇ NHC(S)NH ₂ + NH ₃ + HCl

1-ナフチルイソチオシアネートとアンモニアの反応によって生成されます。

C ₁₀ H ₇ NCS + NH ₃ → C ₁₀ H ₇ NHC(S)NH ₂

作用機序

ANTU は、肝臓で短寿命の活性代謝物に変換されるため、肺細胞に特に有毒であり、ANTU が直接作用するわけではない。この損傷は肺毛細血管と細静脈の内皮に集中しており、肺血管の内皮に不可逆的な隙間が形成される。この損傷は肺水腫につながる可能性がある。ANTU 中毒血漿では、炭素とフェリチンが肺毛細血管の厚い部分の隙間から肺の間質組織に漏れ出す^[10]

毒性

α-ナフチルチオ尿素は吸入、摂取、皮膚接触に対して有毒であるが、中毒は遅れて現れる場合がある。米国国立労働安全衛生研究所（NIOSH）によると、職場の空気曝露限界値は10時間勤務シフトあたり平均0.3 mg/m ^{3と推奨されている。100 mg/m}³への曝露は直ちに生命と健康に危険を及ぼす。ヒトの致死量は約4 g/kgである。^[11]

米国では、米国緊急事態計画およびコミュニティの知る権利法（42 USC 11002）第302条で定義されているように、極めて危険な物質に分類されており、大量に製造、保管、使用する施設には厳しい報告義務が課せられています。^[12]

動物への影響

体重1kgあたり3mgの経口投与では、曝露されたラットの50％が死亡し（LD50）、例えばサル（体重1kgあたり4000mg）と比較すると非常に高い選択性を示しています。^{[13]しかし、他の研究}_では、犬に対してはるかに高い有効性を示しています（LD50_は0.38mg/kg）。^[14]

ANTU 5 mg/kg によるラットの死亡率は、アリルチオ尿素、イソプロピルチオ尿素、エチレンチオ尿素、またはエチリデンチオ尿素を ANTU と同時に投与すると低下します。^[15] スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、ジメチルスルホキシドはすべて、ANTU による肺損傷を防ぎます (結果はさまざまですが)。これは、OH ラジカルがこの種の肺損傷の原因であることを示しています。ヒドロキシ尿素を2 日間投与しても、好中球が減少している場合や急性投与の場合は ANTU 損傷をブロックしません。イブプロフェンがANTU 損傷もブロックしたことから、シクロオキシゲナーゼ経路がフリーラジカルを生成する可能性があります。 ^[16]

ANTU は動物に局所的な胃の炎症を引き起こし、吸収されるとすべての動物の肺毛細血管の透過性を高めます。アルファナフチルチオ尿素を吸収した動物が示す症状は、最初は衰弱、運動失調、弱い脈拍、および正常以下の体温です。その後、嘔吐、流涎過剰、咳、および重度の肺水腫の症状が現れます。ほとんどの場合、ANTU を摂取した動物では、青白くまだら模様の肝臓と損傷した腎臓が見られます。胃が空の動物は、この物質を摂取するとすぐに嘔吐します。しかし、動物の胃の中に食物があると嘔吐の刺激が減るため、より多くの量が吸収される可能性があります。ANTU は、摂取後 2 ～ 4 時間以内に一部の動物に死をもたらす可能性があることが判明していますが、12 時間生き残った動物は毒から回復する可能性があります。^[27] ANTUは長期的には、ラットなどの特定の動物に肺水腫や胸水を引き起こす可能性があります。10 mg/kgの用量でα-ナフチルチオ尿素を投与されたマウスは肺水腫を発症し、3時間後に最大になり、12時間までに解消しました。35 mg/kgのANTUでは、60％の動物が死亡しました。また、ラットの血糖値を上昇させます。^[11]犬や豚は、この化合物で中毒になることがありますが、反芻動物は耐性があります。^[27]しかし、犬がこの化合物にかなり長い時間さらされると、胃の炎症や呼吸困難を起こす可能性があります。その後、摂取したANTUの量に応じて、6〜48時間以内に死亡する可能性があります。

代謝

α-ナフチルチオ尿素はラットの肝臓と肺のミクロソームによってα-ナフチル尿素（ANU）に代謝されますが、これはラットに対して本質的に無毒で（LD ₅₀ > 800 mg/kg）、ANTUからANUへの変換にはNADPHが必要です。一酸化炭素は反応を阻害します。^[28]シトクロムP450がANTUの生体内活性化に関与しているという証拠がいくつかあります。したがって、ANTUの毒性はANUの活性では説明できません。この反応の副産物には、毒性に重要な役割を果たすものがあります。原子硫黄とANTUのカルボニル炭素を含む代謝反応物です。^[29]

肝ミクロソームをANTUとインキュベートするとシトクロムP-450とモノオキシゲナーゼ活性が失われるが、これはおそらく原子硫黄がシトクロムP-450に共有結合した結果である。入手可能な証拠は、ANTUの肺毒性は、少なくとも部分的には、シトクロムP-450モノオキシゲナーゼ触媒によるANTUの代謝物が肺の高分子に共有結合することから生じることを示唆している。この代謝物は原子硫黄か、あるいはANTUのカルボニル炭素を含むものである可能性が高い。しかし、両方の代謝物の結合が肺毒性の原因である可能性もある。^[29]

歴史

ANTU は、人口増加により衛生サービスが追いつかなくなり、ネズミがはびこるゴミ山ができた米国ボルチモア市でのネズミの蔓延に対抗するために開発された。ボルチモアは ANTU が発見された場所でもある。1942 年、カート・リクターは、飼いネズミにとってフェニルチオ尿素が致死的でありながら無味であることを発見した。これは興味深いことだった。なぜなら、ネズミの毒素に対する防御は主に味覚によるものだったからだ。しかし、リクターが野生のネズミでこの化合物の試験を始めたところ、野生のネズミにとって同様に無味ではなく、むしろ苦味があった。リクターの研究室は 200 種類以上のチオ尿素化合物をスクリーニングし、野生のネズミにとって同様に無味で有毒なものを見つけた。これが ANTU の発見につながった。^[要出典]

次にリヒターは、この化合物を大規模にテストすることにした。彼は、ネズミは道路を横断しないと判断したため、市街地のブロックをテストエリアとして使用した。地元のボーイスカウトが、毒物を配布するボランティアを申し出た。最初のテストで大量のネズミの死骸が見つかったため、テストは住宅の少ない200ブロックの地域にまで拡大された。ANTUの現地テストはすぐに拡大し、1943年にリヒターは市全体のネズミ駆除キャンペーンの指揮を依頼され、スカウトの代わりに大人の餌付け係と罠猟師を配置するための資金を獲得した。市とボランティアの共同の努力により、1943年5月から1946年半ばまでに、市街地の約8400ブロックが清掃された。戦後、ANTUは一般家庭向けの奇跡のネズミ駆除剤として宣伝され、一般にも入手可能になった。しかし、リヒターは、ネズミは致死量ではない量のANTUを摂取すると30日間耐性がつき、化学物質を感知できるようになるため、小規模でのANTUの使用は控えるよう勧告していた。ネズミの個体数が再び増えるにつれ、ANTUの人気は低下した。ネズミを駆除するには毒殺だけでは不十分であることが明らかになった。ボルチモア市はすぐにネズミ駆除に環境的アプローチを復活させ、ANTUは数年後に市場から姿を消した。^[30]

参考文献

^ abcde NIOSH 化学物質の危険性に関するポケットガイド。「#0037」。国立労働安全衛生研究所(NIOSH)。
^ abc O'Neil, MJ (編)。『メルクインデックス - 化学物質、医薬品、生物製剤の百科事典』第 13 版、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション: Merck and Co., Inc.、2001 年、p. 122
^ ab Mackison, FW, RS Stricoff、LJ Partridge, Jr. (編)。NIOSH/OSHA - 化学危険に関する労働衛生ガイドライン。DHHS(NIOSH) 出版物 No. 81-123 (3 巻)。ワシントン DC: 米国政府印刷局、1981 年 1 月、p. 1-2
^ ab NIOSH。NIOSH 化学物質の危険性とその他のデータベースに関するポケットガイド。米国保健福祉省、公衆衛生局、疾病管理予防センター。DHHS (NIOSH) 出版物番号 2001-145 (CD-ROM) 2001 年 8 月
^ Govers H et al; Chemosphere 15: 383-93 (1986)
^ ab US EPA; Estimation Program Interface (EPI) Suite。Ver.3.11。2003 年 6 月 10 日。2004 年 3 月 3 日現在、次のサイトから入手可能: http://www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuitedl.htm
^ 「ANTU」。生命または健康に直ちに危険となる濃度（IDLH）。米国国立労働安全衛生研究所（NIOSH）。
^ IARC. 化学物質のヒトに対する発がんリスクの評価に関するモノグラフ。ジュネーブ：世界保健機関、国際がん研究機関、1972年～現在。（多巻著作）。p. V30 348（1983）
^ カーク・オスマー化学技術百科事典。第 4 版。第 1 巻: ニューヨーク、NY。ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1991 年現在。、p. V16 987 (1995)
^ Cunningham, AL、JV Hurley。「ラットにおけるアルファナフチルチオ尿素誘発性肺水腫：トポグラフィーおよび電子顕微鏡による研究。」The Journal of Pathology 106.1 (1972): 25-35。
^ ab 有害物質ファクトシート - アルファナフチルチオ尿素。 (2001)。NJ dohas services (Ed.) に掲載。http://nj.gov/health/eoh/rtkweb/documents/fs/0051.pdf (アクセス日 01-04-14)
^ 「40 CFR: パート 355 の付録 A - 極めて危険な物質とその閾値計画量の一覧」(PDF) (2008 年 7 月 1 日版)。政府印刷局。2012年 2 月 25 日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2011 年10 月 29 日閲覧。
^ クラッセン、CD（編）カサレットとダウルの毒性学。毒物の基礎科学。第6版。ニューヨーク、NY：マグロウヒル、2001年、p.801
^ ルイス、RJサックス著『工業材料の危険な性質』第9版、第1-3巻、ニューヨーク、NY：ヴァン・ノストランド・ラインホールド、1996年、260ページ
^ Hayes, WJ, Jr., ER Laws, Jr. (編)。農薬毒性学ハンドブック。第 3 巻。農薬の種類。ニューヨーク、NY: Academic Press, Inc.、1991 年、p. 1289
^ マリン D 他; Acta Physiol Scand 548: 119-25 (1986)
^ abcdef 実験生物学医学会紀要。第62巻、22ページ、1946年。
^ 農薬の化学、メルニコフ、NN、ニューヨーク、シュプリンガー・フェアラグ・ニューヨーク社、1971年第-巻、238ページ、1971年。
^ 農薬化学物質公式概要、アメリカ農薬管理当局協会、1966年。第-巻、57ページ、1966年。
^ 中毒; 毒物学、症状、治療、第2版、Arena、JM、Springfield、IL、CC Thomas、1970年第2巻、73ページ、1970年。
^ Wirksubstanzen der Pflanzenschutz und Schadlingsbekampfungsmittel、Perkow、W.、ベルリン、Verlag Paul Parey、1971-1976Vol. -、ページ。 -、1971/1976。
^ ab Bollettino Chimico Farmaceutico。 Vol. 97、ページ。 289、1958年。
^ 国立技術情報サービス。第277-689巻
^ ab やっきょく。薬局。 Vol. 28、ページ。 329、1977年。
^ 薬理学と実験治療学ジャーナル、第97巻、432ページ、1949年。
^ 四半期速報--米国食品医薬品局協会。第16巻、47ページ、1952年。
^ ab Merk 獣医マニュアル (2012) http://www.merckmanuals.com/vet/toxicology/rodenticide_poisoning/antu_%CE%B1-naphthylthiourea.html (アクセス日 01-04-14)
^ Boyd, MR、Robert A. Neal。「肺毒素α-ナフチルチオ尿素（ANTU）に対する毒性のメカニズムと耐性の発達に関する研究」薬物代謝と体内動態4.4（1976）：314-322。
^ ab Lee、Philip W.、Thomas Arnau、Robert A. Neal。「ラットの肝臓とラットの肺ミクロソームによるα-ナフチルチオ尿素の代謝」毒物学および応用薬理学53.1（1980）：164-173。
^ ケイナー、クリスティン。「戦時中のネズミ駆除、げっ歯類の生態、そして化学殺鼠剤の盛衰」エンデバー29.3（2005）：119-125

[PGCH-1] NIOSH 化学物質の危険性に関するポケットガイド。「#0037」。国立労働安全衛生研究所(NIOSH)。

[O'Neil,_M.J._2001._p._122-2] O'Neil, MJ (編)。『メルクインデックス - 化学物質、医薬品、生物製剤の百科事典』第 13 版、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション: Merck and Co., Inc.、2001 年、p. 122

[Mackison,_F._W._1981._p._1-2-3] Mackison, FW, RS Stricoff、LJ Partridge, Jr. (編)。NIOSH/OSHA - 化学危険に関する労働衛生ガイドライン。DHHS(NIOSH) 出版物 No. 81-123 (3 巻)。ワシントン DC: 米国政府印刷局、1981 年 1 月、p. 1-2

[ReferenceA-4] NIOSH。NIOSH 化学物質の危険性とその他のデータベースに関するポケットガイド。米国保健福祉省、公衆衛生局、疾病管理予防センター。DHHS (NIOSH) 出版物番号 2001-145 (CD-ROM) 2001 年 8 月

[5] Govers H et al; Chemosphere 15: 383-93 (1986)

[epa.gov-6] US EPA; Estimation Program Interface (EPI) Suite。Ver.3.11。2003 年 6 月 10 日。2004 年 3 月 3 日現在、次のサイトから入手可能: http://www.epa.gov/oppt/exposure/pubs/episuitedl.htm

[7] 「ANTU」。生命または健康に直ちに危険となる濃度（IDLH）。米国国立労働安全衛生研究所（NIOSH）。

[8] IARC. 化学物質のヒトに対する発がんリスクの評価に関するモノグラフ。ジュネーブ：世界保健機関、国際がん研究機関、1972年～現在。（多巻著作）。p. V30 348（1983）

[9] カーク・オスマー化学技術百科事典。第 4 版。第 1 巻: ニューヨーク、NY。ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1991 年現在。、p. V16 987 (1995)

[10] Cunningham, AL、JV Hurley。「ラットにおけるアルファナフチルチオ尿素誘発性肺水腫：トポグラフィーおよび電子顕微鏡による研究。」The Journal of Pathology 106.1 (1972): 25-35。

[NJ-11] 有害物質ファクトシート - アルファナフチルチオ尿素。 (2001)。NJ dohas services (Ed.) に掲載。http://nj.gov/health/eoh/rtkweb/documents/fs/0051.pdf (アクセス日 01-04-14)

[gov-right-know-12] 「40 CFR: パート 355 の付録 A - 極めて危険な物質とその閾値計画量の一覧」(PDF) (2008 年 7 月 1 日版)。政府印刷局。2012年 2 月 25 日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。2011 年10 月 29 日閲覧。

[13] クラッセン、CD（編）カサレットとダウルの毒性学。毒物の基礎科学。第6版。ニューヨーク、NY：マグロウヒル、2001年、p.801

[14] ルイス、RJサックス著『工業材料の危険な性質』第9版、第1-3巻、ニューヨーク、NY：ヴァン・ノストランド・ラインホールド、1996年、260ページ

[15] Hayes, WJ, Jr., ER Laws, Jr. (編)。農薬毒性学ハンドブック。第 3 巻。農薬の種類。ニューヨーク、NY: Academic Press, Inc.、1991 年、p. 1289

[16] マリン D 他; Acta Physiol Scand 548: 119-25 (1986)

[PSEBM-17] 実験生物学医学会紀要。第62巻、22ページ、1946年。

[18] 農薬の化学、メルニコフ、NN、ニューヨーク、シュプリンガー・フェアラグ・ニューヨーク社、1971年第-巻、238ページ、1971年。

[19] 農薬化学物質公式概要、アメリカ農薬管理当局協会、1966年。第-巻、57ページ、1966年。

[20] 中毒; 毒物学、症状、治療、第2版、Arena、JM、Springfield、IL、CC Thomas、1970年第2巻、73ページ、1970年。

[21] Wirksubstanzen der Pflanzenschutz und Schadlingsbekampfungsmittel、Perkow、W.、ベルリン、Verlag Paul Parey、1971-1976Vol. -、ページ。 -、1971/1976。

[Bollettino_Chimico_Farmaceutico_1958-22] Bollettino Chimico Farmaceutico。 Vol. 97、ページ。 289、1958年。

[23] 国立技術情報サービス。第277-689巻

[Yakkyoku._Pharmacy_1977-24] やっきょく。薬局。 Vol. 28、ページ。 329、1977年。

[25] 薬理学と実験治療学ジャーナル、第97巻、432ページ、1949年。

[26] 四半期速報--米国食品医薬品局協会。第16巻、47ページ、1952年。

[merckmanuals.com-27] Merk 獣医マニュアル (2012) http://www.merckmanuals.com/vet/toxicology/rodenticide_poisoning/antu_%CE%B1-naphthylthiourea.html (アクセス日 01-04-14)

[Boyd-28] Boyd, MR、Robert A. Neal。「肺毒素α-ナフチルチオ尿素（ANTU）に対する毒性のメカニズムと耐性の発達に関する研究」薬物代謝と体内動態4.4（1976）：314-322。

[Lee-29] Lee、Philip W.、Thomas Arnau、Robert A. Neal。「ラットの肝臓とラットの肺ミクロソームによるα-ナフチルチオ尿素の代謝」毒物学および応用薬理学53.1（1980）：164-173。

[30] ケイナー、クリスティン。「戦時中のネズミ駆除、げっ歯類の生態、そして化学殺鼠剤の盛衰」エンデバー29.3（2005）：119-125