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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ABCA4、AW050280、Abc10、Abcr、D430003I15Rik、RmP、ARMD2、CORD3、FFM、RP19、STGD、STGD1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601691; MGI : 109424;ホモロジーン: 298;ジーンカード：ABCA4; OMA :ABCA4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ATP結合カセット、サブファミリーA（ABC1）、メンバー4は、 ABCA4またはABCRとしても知られ、ヒトではABCA4遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]
ABCA4は、多細胞真核生物にのみ見られるATP結合カセットトランスポーター遺伝子サブファミリーA（ABC1）のメンバーです。[5]この遺伝子は、1997年に初めてクローン化され、黄斑変性を引き起こす常染色体劣性疾患であるシュタルガルト病を引き起こす遺伝子として特徴付けられました。[8] ABCA4遺伝子は、2つの膜貫通ドメイン（TMD）、2つのグリコシル化細胞外ドメイン（ECD）、および2つのヌクレオチド結合ドメイン（NBD）を持つ大きな網膜特異的タンパク質を転写します。ABCA4タンパク質は、桿体光受容体の外節ディスク端に局在する網膜でほぼ独占的に発現します。[9]
構造
以前は光受容体縁タンパク質 RmP または ABCR として知られていましたが、最近提唱された ABCA4 の構造は、2 つの膜貫通ドメイン (TMD)、2 つの大きなグリコシル化細胞外ドメイン (ECD)、および 2 つの内部ヌクレオチド結合ドメイン (NBD) で構成されています。1 つの TMD は膜をまたいで広がっており、6 つのタンパク質単位が結合してドメインを形成しています。TMD は、チャネルまたはリガンド結合コントローラーとしての機能の特異性と多様性のため、通常はゲノム間で保存されていません。ただし、NBD は異なるゲノム間で高度に保存されており、これは NBD が ATP に結合して加水分解するという観察結果と一致しています。NBD はアデノシン三リン酸分子 (ATP) に結合し、高エネルギー無機リン酸を利用してABC トランスポーターの構造変化を実行します。転写されたABCA4 はヘテロ二量体を形成します。チャネルの 2 つの二量体コンパートメントは互いに異なります。 TMDが膜内に位置すると、レチノイドリガンドが透過できる樽のような構造を形成し、結合部位へのチャネルのアクセスを制御します。[10] ATPがチャネルのNBDで加水分解されると、NBDが集まってTMDを傾け、変更し、チャネルへのリガンドの結合を調整します。[11]最近提案されたレチノイド転送モデルは、すべてATPの結合によって制御される外部および内部TMDリガンド結合部位の交互の露出の結果として起こるもので、細菌ABCトランスポーターの最近の構造解析に基づいています。
関数
ABCRは桿体と錐体の外節ディスクの縁に局在している。ABCRの発現はロドプシンよりはるかに低く、約1:120である。哺乳類のABCA4と他のABCとの比較、 ABCA4の細胞内局在、およびABCA4ノックアウトマウスの分析から、ABCA4は内向きのレチノイドフリッパーゼとして機能する可能性があることが示唆されている。[12]フリッパーゼは、膜を横切って物質を輸送するためにその構造を「反転」する膜貫通タンパク質である。ABCA4の場合、フリッパーゼは、ディスク内に閉じ込められた荷電種として細胞質表面への、オールトランスレチナールデヒド（ATR）とホスファチジルエタノールアミン（PE）の共有結合付加物であるN-レチニルホスファチジルエタノールアミン（NR-PE）の移動を促進する。[13]輸送されると、ATRはビタミンAに還元され、その後網膜色素上皮に運ばれ、11-シス-レチナールにリサイクルされます。ABCA4のこの交互アクセス-リリースモデルには4つのステップがあります：（1）ATPがNBDに結合して2つのNBDを一緒にし、TMDにある外前庭の高親和性結合部位を露出させる、（2）NR-PE / ATRがチャネルの細胞外側に結合する、（3）ATP加水分解がゲートを開き、NR-PE / ATRが膜を越えてTMDの細胞内部分の低親和性結合部位に移動することを促進する、（4）アデノシン二リン酸（ADP）と無機リン酸（P i）が放出され、結合したリガンドが解放されます。その後、チャネルはNR-PE / ATRの別の分子を再び転送する準備が整います。
ABCR -/-ノックアウトマウスは暗順応が遅れているが、対照群と比較して最終桿体閾値は正常である。[12]これは、細胞外膜からATR/NR-PEを除去するバルク膜拡散経路を示唆している。強い光で網膜を漂白した後、ATR/NR-PEは外節に著しく蓄積する。この蓄積により、有毒なカチオン性ビスピリジニウム塩、N -レチニリデン-N -レチニルエタノールアミン（A2E）が形成され、これがヒトの乾性および湿性加齢黄斑変性を引き起こす。[14]この実験から、ABCRは漂白回復中に細胞外光受容体表面でA2Eの形成を防ぐためにATR/NR-PEの蓄積を除去する上で重要な役割を果たしていると結論付けられた。
臨床的意義
ABCA4遺伝子の変異は、常染色体劣性疾患であるシュタルガルト黄斑ジストロフィー（STGD）を引き起こすことが知られています。これは遺伝性の若年性黄斑変性症で、光受容細胞の進行性の喪失を引き起こします。STGDは、視力と色覚の低下、中心（黄斑）視力の喪失、暗順応の遅れ、自己蛍光RPEリポフスチンの蓄積を特徴とします。[14] NR-PE / ATRの除去は、正常な漂白剤の回復に重要であり、光受容体の変性を引き起こす持続的なオプシンシグナル伝達を軽減するようです。ABCA4はまた、ATRの蓄積の長期的影響を軽減し、ATRが2番目のATR分子とNR-PEに不可逆的に結合してジヒドロ-N-レチニリデン-N-レチニル-ホスファチジルエタノールアミン（A2PE-H2）を形成します。 A2PE-H2はATRを捕捉し、外節に蓄積してさらに酸化されてN-レチニリデン-N-レチニル-ホスファチジル-エタノールアミン（A2PE）になる。日中のディスク剥離とRPE細胞による外節の貪食後、A2PEはRPEファゴリソソーム内で加水分解されてA2Eを形成する。[14] A2Eの蓄積は、黄斑変性症において一次RPEレベルでの毒性と二次的な光受容体の破壊を引き起こす。
ABCA4の変異に関連する可能性のあるその他の疾患には、黄色斑眼底、錐体桿体ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症などがあります。
GENEVA口唇裂コンソーシアムの研究では、ゲノムワイドな有意レベルでの連鎖と関連の証拠を示す複数のマーカーにより、 ABCA4が口唇裂および/または口蓋裂と関連していることが初めて確認されました。 [15]この遺伝子のSNPは口唇裂/口蓋裂と関連していますが、原因遺伝子であることを裏付ける機能データや発現データはなく、代わりにABCA4に隣接する領域に存在する可能性があります。[16]ゲノムワイドな関連、まれなコード配列変異、頭蓋顔面特異的発現、およびIRF6との相互作用の組み合わせにより、隣接するARHGAP29遺伝子が非症候性口唇裂および/または口蓋裂に役割を果たしている可能性のある原因遺伝子であることが裏付けられています。[17]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW の網膜色素変性症に関するエントリーの概要
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における ABCA4+タンパク質、+ヒト
- UCSC ゲノム ブラウザにおける ABCA4 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける ABCA4 ヒト遺伝子の詳細。
この記事には、パブリックドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。