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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | LONP1、LON、LONP、LonHS、PIM1、PRSS15、hLON、CODASS、lon ペプチダーゼ 1、ミトコンドリア、Lon プロテアーゼ ホモログ、ミトコンドリア | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605490; MGI : 1921392;ホモロジーン: 3521;ジーンカード：LONP1; OMA :LONP1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトコンドリアのLonプロテアーゼホモログはプロテアーゼであり、ヒトではLONP1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7] [8]
構造
核遺伝子にコードされるミトコンドリアマトリックスLON ペプチダーゼ 1 (LONP1) は、もともと折り畳まれていない、または誤って折り畳まれたタンパク質を分解することによってタンパク質品質管理 (PQC) を担っていると考えられていましたが、タンパク質分解活性、シャペロン活性、ミトコンドリア DNA (mtDNA) 調節などの重要な機能がいくつかあります。Lon プロテアーゼは、ATP 依存性プロテアーゼ ( AAA+ プロテアーゼ)のメンバーです。成熟した LONP1 は、そのホモヘキサマー構造で触媒活性を示しますが、 Saccharomyces cerevisiaeのホモヘプタマーリングなど、他の複合体の形成も観察されています。LONP1 の 1 つのサブユニットは、基質認識および結合のための N ドメイン、ATP 結合および加水分解のための AAA + モジュール (A ドメイン)、およびタンパク質タンパク質分解のための P ドメインの 3 つのドメインで構成されています。大腸菌で発現した LONP1 と相同なプロテアーゼです。 LONP1は、特定の調節タンパク質を標的として分解することで遺伝子発現を制御します。さらに、LONP1はミトコンドリアゲノムの軽鎖および重鎖プロモーターの特定の配列に結合することができ、mtDNAの複製と転写の制御に関与しています。[7]
関数
ロンプロテアーゼ（LONP1）は、細菌から真核細胞まで同定された保存されたセリンペプチダーゼです。[9]ミトコンドリアマトリックスでは、損傷したタンパク質の大部分がロンプロテアーゼによるタンパク質分解によって除去されます。これは、ミトコンドリアタンパク質の品質管理に不可欠なメカニズムです。LONP1は、ミトコンドリアマトリックス内の折り畳まれていないタンパク質の認識と除去を担う主要なプロテアーゼであり、それによってミトコンドリア内の凝集タンパク質の蓄積から細胞を保護します。[10]しかし、LONP1はモデルの凝集タンパク質を認識したり分解したりすることができません。
Lonプロテアーゼ依存性分解では、タンパク質基質が最初に認識され、その後必要に応じてATP依存的に展開されます。基質はその後複合体の細孔を通過し、複合体のタンパク質分解チャンバーに輸送され、分解されます。Lon複合体のAAAモジュールにATPが結合すると、Lonの立体構造がタンパク質分解活性状態に変化します。一般的に、Lonプロテアーゼは基質の疎水性コア内に位置し、まれに表面にあるペプチド領域（配列）と相互作用します。タンパク質が損傷して立体構造の完全性を失った場合、これらの領域はLonプロテアーゼに提示される可能性があります。[11]誤って折り畳まれたタンパク質に加えて、いくつかの調節タンパク質は、生物学的機能を完全に得る前に分解性タグを除去することによってLonプロテアーゼによって処理されます。[12]
LONP1は、mtDNAの維持と遺伝子発現の調節に関与するDNA結合タンパク質でもある。[13] LONP1は、基質がリン酸化などの翻訳後修飾（PTM ）によって修飾されると、 ミトコンドリア転写因子A（TFAM ）を分解し、mtDNAのコピー数と代謝を調節して、複製と転写を制御するために必要なTFAM/mtDNA比を維持する。[14]
臨床的意義と遺伝的欠陥
LONプロテアーゼはミトコンドリア機能の制御を維持する上で重要な役割を果たしていることから、[15]ストレス条件下でのその発現のダイナミクスは、ヒトの疾患や老化に関連していることが判明しています。[16] [17]たとえば、LONP1の発現レベルは、さまざまな腫瘍や腫瘍細胞株で増加しています。一部の腫瘍細胞におけるLONP1のダウンレギュレーションは、アポトーシスと細胞死を引き起こし、がんに関連する他の細胞内プロテアーゼで起こるように、腫瘍細胞がLONP1機能に依存している可能性があることを示唆しています。さらに、LONP1遺伝子の両対立遺伝子の有害変異によって引き起こされるLONP1の遺伝的欠損は、CODAS症候群[18] [19]と呼ばれる重度の先天異常のパターンを引き起こします。これは「脳、眼、歯、耳、骨格の異常」を意味します。[20]このように、LONP1は、細胞培養モデルにおける以前の研究からは予測されていなかった発達過程において重要な機能を持っているようです。2021年に発表された研究では、LONP1の遺伝子変異が先天性横隔膜ヘルニアの発症の素因である可能性があることが示唆されています。[21]これは、ヒトの胚/胎児の発達におけるLONP1のさらに別の役割を強調しています。
参照
参考文献
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さらに読む
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