神経効果器接合部

神経効果器接合部は、運動ニューロンが神経伝達物質を放出して標的の非ニューロン細胞に作用する部位です。この接合部はシナプスのように機能します。ただし、ほとんどのニューロンとは異なり、体性遠心性運動ニューロンは骨格筋を支配し、常に興奮性です。内臓遠心性ニューロンは平滑筋、心筋、および腺を支配し、興奮性または抑制性の機能を持ちます。神経効果器接合部は、標的細胞が筋繊維である場合、 神経筋接合部として知られています。

非シナプス伝達は、自律神経効果器接合部の特徴です。自律神経筋接合部の構造は、次のようないくつかの重要な特徴から構成されています。自律神経線維の末端部分は静脈瘤状で可動性があり、伝達物質は効果器細胞からさまざまな距離から「通過中」に放出されます。効果器細胞には構造的な接合部後部の特殊化はありませんが、神経伝達物質の受容体は接合部近くの細胞膜に蓄積します。筋肉効果器は、単一の平滑筋細胞ではなく、ギャップ接合部で接続された束であり、細胞間の活動の電気緊張拡散を可能にします。自律神経は多数の伝達物質を利用し、共伝達はしばしば共伝達物質の相乗作用を伴って発生しますが、神経伝達物質放出の接合部前および接合部後の神経調節も発生します。免疫細胞、上皮細胞、内皮細胞の自律神経制御にも非シナプス伝達が関与することが示唆されています。^[1]

これらはタイトジャンクションですが、自律神経系と腸神経系では、接続ジャンクションがはるかに「緩やか」になり、拡散が容易になります。この緩さにより、より広い範囲で信号が受信されますが、タイトジャンクションでは、より多くの神経伝達物質が代謝または分解されます。骨格筋では、ジャンクションは筋繊維の明確な構造を神経支配するため、ほぼ同じ距離とサイズです。ただし、自律神経系では、これらの神経筋ジャンクションはそれほど明確に定義されていません。

単一静脈瘤または腫脹における非ノルアドレナリン/非コリン作動性（NANC）伝達の分析は、個々のシナプスが伝達物質の分泌の異なる確率、および異なる自己受容体の補完と接合後受容体サブユニットの混合物を持っていることを示しています。そして、単一シナプスの定量的特性の局所的な決定が行われます。^[2]

神経終末は、神経伝達物質で満たされた軸索の末端部分であり、神経伝達物質が放出される場所です。神経終末は、組織によって異なる形をとることがあります。神経終末は、中枢神経系ではボタンのように、横紋筋では終板のように、腸を含む多くの組織では静脈瘤のように見えます。ボタン、終板、静脈瘤はすべて、神経伝達物質を貯蔵および放出する機能があります。多くの末梢組織では、静脈瘤軸索は近位経路で分岐し、シュワン鞘で覆われていますが、このシュワン鞘は最も末端の部分で中断され、最終的に失われます。非常に長い静脈瘤分岐を持つ無髄の終末前軸索は、小さな軸索束に存在し、静脈瘤終末軸索は単一の孤立した軸索として存在します。小さな軸索束は、筋束と平行に、筋束の間を走り、静脈瘤の「通過途中」の軸索は、腸平滑筋束への神経支配の主な源です。

非シナプス接合部後受容体は、主にGタンパク質共役型の代謝型受容体であり、より遅い応答を生じます。これらには、古典的な神経伝達物質、モノアミン、ノルエピネフリン、プリン、ペプチド伝達物質の代謝型受容体が含まれます。^[3]接合部後受容体には、中枢神経系（CNS）や自律神経系（ANS）の ニコチン受容体などのイオンチャネル型受容体も含まれます。

非シナプス接合伝達は、シナプス接触を示さない静脈瘤に関係する唯一の伝達モードであり、標的がニューロンではないほぼすべての神経終末が含まれます。ほとんどの平滑筋は、通常、異なる速度論を持つ異なるクラスの代謝調節受容体によって媒介される高速接合電位と低速接合電位の両方を示します。^[4]

近接接合部神経伝達は、接合部前放出部位と接合部後受容体間のシナプスのような近接接触によって特徴付けられる。しかし、シナプスとは異なり、接合部空間は血管外空間に開かれている。接合部前放出部位には、シナプス前活性領域や可溶性伝達物質の放出の特徴的な特徴がなく、接合部後受容体には代謝型受容体またはより遅く作用するイオンチャネル型受容体が含まれる。

近接接合神経伝達を示すほぼすべての組織は、広範囲接合神経伝達も示します。したがって、広範囲接合伝達は、精管、膀胱、血管、腸などの多くの平滑筋、およびENS、自律神経節、中枢神経系などの神経系で報告されています。^[5]

腸運動ニューロンによる消化管運動の制御は、食物の秩序ある処理、栄養素の吸収、老廃物の排出に極めて重要である。筋層の神経効果器接合部は、特殊細胞とのシナプスのような接続と、統合された接合後反応における複数の細胞タイプの寄与から成り立っている可能性がある。間葉系起源の非筋細胞であるカハール間質細胞 (ICC) は、運動神経伝達の潜在的メディエーターとして提案された。消化管平滑筋の神経筋接合部は、3 つの接合後細胞すべての神経支配と接合後反応を反映している可能性がある。ICC 細胞による神経伝達物質信号の伝達とイオン伝導の活性化は、ギャップ結合を介して周囲の平滑筋細胞に電子的に伝達され、組織の興奮性に影響を与える。^[6]

末梢神経系では、1960年代後半から1970年代前半にかけて局所的な接合伝達が認識された。それまでは、すべての化学的神経伝達はシナプスに関係していると考えられており、組織の神経支配はシナプスの存在と同義であると考えられていた。その後、腸管の平滑筋神経筋接合部やその他の末梢自律神経効果器接合部では、シナプスが存在しない状態で神経伝達が起こることが観察され、これらの部位では神経伝達は非シナプス伝達を伴うことが示唆された。したがって、神経終末は、傍分泌に似た方法で神経伝達物質を細胞外空間に放出する。局所的に放出された伝達物質の影響を受ける標的細胞は、放出部位から数百から数千ナノメートル離れていても、神経支配されていると見なされる。^[7]

静脈瘤の軸索は、ファルクらが蛍光組織化学を用いてアドレナリン終末として初めて可視化された^{[8] 。}

これらの静脈瘤軸索は、直径 0.5～2.0 μm 、長さ 1～3 μmの静脈瘤を持つビーズの紐に似ており、静脈瘤間軸索の直径は 0.1～0.2 μm です。静脈瘤は 2～10 μm 間隔で発生し、1 本のアドレナリン軸索の末端部には 25,000 以上の静脈瘤があると推定されています。また、2 種類の接触があります。これらの接触は、それぞれ大接触と小接触と呼ばれます。大接触では、むき出しの静脈瘤と平滑筋は約 60 nm 離れており、小接触では、両者は約 400 nm 離れています。全体として、神経放出部位と接合後受容体との間の非シナプス接合空間は、接合前神経末端の放出部位と標的細胞の接合後受容体との間の分離度がさまざまである可​​能性があります。^[5]

NANCの抑制性および興奮性伝達の発見、ならびにそのような伝達は電気的に結合した平滑筋細胞で起こると考えられなければならないという事実、自律神経節後神経が合胞体で終結すること、およびそれぞれが順序を有する側枝の興奮性NANC伝達がカルシウム依存性活動電位を生じるという事実。^[2]

消化管平滑筋の神経筋接合部は、3つのクラスの接合後細胞すべての神経支配と接合後反応を反映している可能性がある。ICC細胞による神経伝達物質シグナルの伝達とイオン伝導の活性化は、ギャップ結合を介して周囲の平滑筋細胞に電子的に伝達され、興奮性に影響を与える。^[6]

研究では、ICC-DMP（深部筋叢）と平滑筋細胞への興奮性神経伝達が並行して行われている可能性が排除されていない。異なる細胞は異なる受容体とシグナル伝達分子を利用する可能性がある。ICCは神経支配されており、伝達物質はICCの接合部後シグナル伝達経路を活性化するのに十分な濃度に達する。ICCが運動神経伝達の重要な媒介物である場合、これらの細胞が失われると腸管神経系と平滑筋シンシチウム間のコミュニケーションが減少し、運動の神経調節が低下する可能性がある。^[6]

先駆的な研究では、平滑筋の神経支配は静脈瘤神経終末によって行われていることが明確に示されました。しかし、電子顕微鏡の登場によって初めて、静脈瘤終末と平滑筋の関係を包括的に把握できるようになりました。^[9]

NOによるK+ チャネルの活性化に加えて、一部の研究者は、基礎条件下で活性なCa2+ 活性化 Cl− チャネルがNO に対する接合後反応の一部として抑制される可能性があると示唆している。これらの研究は、ICC-DMP と平滑筋細胞への興奮性神経伝達が並行して起こる可能性を排除するものではない。異なる細胞は異なる受容体とシグナル伝達分子を利用する可能性がある。これらの知見は、ICC が神経支配されており、伝達物質が ICC の接合後シグナル伝達経路を活性化するのに十分な濃度に達することを示唆している。ニューロンから放出される神経伝達物質と外因性伝達物質に対する反応が、同じ細胞、受容体、または接合後（伝達）シグナル伝達経路によって媒介されると先験的に仮定する理由はない。静脈瘤から放出される神経伝達物質は特定の受容体集団に空間的に限定されている可能性があるが、臓器浴に添加された伝達物質はさまざまな細胞の受容体に結合する可能性がある。^[6]

非シナプス伝達は、自律神経効果器接合部の特徴である。基本的な特徴は、自律神経線維の末端部分が静脈瘤状で可動性であること、伝達物質が効果器細胞からさまざまな距離にある静脈瘤から放出されること、効果器細胞には構造的な接合部後特殊化がないが、神経伝達物質の受容体が接合部近くの細胞膜に蓄積することです。平滑筋に加えて、免疫細胞、上皮細胞、内皮細胞の自律神経制御にも非シナプス伝達が関与しています。^[1] 平滑筋効果器は単一細胞ではなく束であり、細胞間の活動の電気的伝播を可能にするギャップ結合によって接続されています。筋束の横断面にある多くの平滑筋細胞は、隣接する細胞と非常に接近した領域を示し、そこでコネキシンが細胞間の接合部を形成します。心筋ではギャップ結合が心筋細胞の末端に限定されているのに対し、平滑筋ではギャップ結合は筋細胞の長さに沿ってだけでなく末端にも存在する。筋肉の表面と平滑筋束の本体の両方に、3～7 本の静脈瘤軸索の小さな束があり、シュワン細胞鞘に部分的または全体的に包まれている。さらに、表面と筋束内には単一の静脈瘤軸索が見られ、静脈瘤と平滑筋細胞との付着領域で シュワン細胞から分離される。

個々の交感神経静脈瘤の活性領域は、シンキシン濃度が高いことで区切られ、接合部前膜の約 0.2 μm ²の領域を占めます。これにより、接合部前活性領域と接合部後膜の間に接合ギャップが生じ、接合部ギャップは約 50 ～ 100 nm の範囲になります。静脈瘤の下の接合部後膜には、約 1 μm ^{2の高密度のプリン作動性}P2X1 受容体のパッチが存在することがありますが、常にそうであるとは限りません。神経インパルスにより、すべての静脈瘤でカルシウム濃度が一時的に上昇しますが、これは主に N 型カルシウム チャネルが開くためであり、また静脈瘤間領域でもわずかに上昇します。静脈瘤からの分泌の確率は、静脈瘤が持つセクレトソームの数に依存すると考えられます。セクレトソームは、シナプトシン、シナプトタグミン、N 型カルシウムチャネル、およびシナプス小胞 の複合体です。

自律神経は多数の伝達物質を利用しており、共伝達が起こります。共伝達には共伝達物質の相乗作用が伴うことが多いですが、神経伝達物質放出の接合部前および接合部後の神経調節も起こります。共貯蔵を伴わない共伝達は副交感神経で起こります。副交感神経では、小胞アセチルコリントランスポーターの末端染色に一酸化窒素合成酵素も含まれている可能性があり、NO をガス状神経伝達物質として放出していることを示唆しています。

神経効果因子Ca ²⁺トランジェント（NCT）は、神経伝達物質ATPのパケット放出を検出するために使用され、神経結合後P2X受容体に作用してCa ^{2+流入を引き起こします。静脈瘤から放出されたATPは、同時に放出される}ノルアドレナリンによって調節され、ノルアドレナリンはα2アドレナリン受容体を介して静脈瘤に作用し、神経インパルスに伴うカルシウムイオンの流入を減少させます。^{[9] NCTは、神経末端Ca 2+}濃度とエキソサイトーシスの確率（NCTを数えて測定）に対するα2アドレナリン受容体媒介の結合前自己抑制効果を介して、ノルアドレナリンの局所効果を検出するためにも使用できます。交感神経静脈瘤からのエキソサイトーシスは、その病歴に依存し、ATP パケットの放出は、その後の放出を一時的に抑制する (または一時的な抑制を予測する) という証拠があります。5 秒以内に発生する NCT の少なさは、静脈瘤からのエキソサイトーシスがその静脈瘤からの放出の可能性を一時的に抑制することを示している。これは、自己抑制 (ノルアドレナリンまたはプリンの接合前作用による) によって、または放出にすぐに利用できる小胞の一時的な不足によって発生する可能性があります。^[10]

ATP放出（したがって、厳密な共放出がある場合はノルアドレナリン放出）は、これらの接合部では非常に断続的であり（Brain et al. 2002）、特定の活動電位が特定の静脈瘤からの放出を引き起こす確率はわずか 0.019 です。特定の静脈瘤の拡散範囲内に n 個の静脈瘤がある場合、平均して（中央値を得るために P =0.5 を使用）神経伝達物質が局所的に放出されるために必要な、そのような静脈瘤の数を検討することができます。5 つのインパルスの列では、列の最後のインパルスが列中に Ca ^{2+流入を自己抑制できないと仮定すると、n の期待値は [(1 − 0.019) 4n} ] =(1 − 0.5)、つまり拡散範囲内に n 個の静脈瘤がある場合に局所放出がない確率を解くことで見つけることができます。これは n = [ln(0.5)/ln(0.981)]/4、つまり n≈9 です。静脈瘤の密度が 1000 μm ³あたり約 2.2 個である場合、この数の静脈瘤は平均範囲 (半径) 約 10 μm 内で発生するはずです (この半径内に約 4200 μm ³の組織体積があることに留意してください)。したがって、ノルアドレナリンの放出が非常に断続的である場合でも、この臓器の平均静脈瘤は、5 回の刺激パルス (最後のパルスを除く) の連続中のある時点で放出されたノルアドレナリン パケットの 10 μm 以内にあると予想されます。

接合部伝達は数秒から数分で測定されます。接合部電位の時間経過は、最も頻繁に観察される 2 つの時間経過に分けられ、それぞれ「近い」接合部伝達と「広い」接合部伝達を表します。「近い」接合部伝達は高速接合部電位に関連し、「広い」接合部伝達は低速接合部電位に関連します。低速電位は約 150 ミリ秒でピークに達し、その後 250 ミリ秒から 500 ミリ秒の間の時間定数で低下します。これらの応答は通常数秒から数分間続き、脱分極および興奮性、または過分極および抑制性であり、それぞれ低速 EJP または低速 IJP と呼ばれています。^[5]

過去20年間にわたる多くの研究により、カハール間質細胞（ICC）は、（i）消化管の筋肉に電気的低波を生成する独自のイオン電流を持つペースメーカー細胞として機能すること、（ii）消化管臓器における能動的な低波伝播の経路を提供すること、（iii）腸管運動神経伝達に対する接合部後反応を媒介することを可能にする受容体、伝達機構、イオン伝導性を発現すること、（iv）静止電位に寄与し、合胞体伝導性に影響を与えることで平滑筋の興奮性を調節すること、および（v）興奮性を調節し、低波周波数を調節する伸張受容体機能を発揮することが証明されています。^[6]

このチャネルが開いている場合、細胞内の伝導性の変化が平滑筋に反映され、神経効果器接合部と間質細胞によって接合部後の統合応答が引き起こされます。

解剖学的な位置と機能に基づき、ICC には主に 2 つのタイプ、筋層間ICC (ICC-MY) と筋内 ICC (ICC-IM) があると説明されています。ICC-MY は筋層間神経叢の周囲に存在し、平滑筋細胞の低速波のペースメーカー細胞であると考えられています。結腸のカルシウム イメージング研究では、ICC-MY は一酸化窒素作動性神経終末とコリン作動性神経終末によって支配されていることが示されていますが、接触の性質は十分に定義されていません。ICC-IM は平滑筋細胞の間にあります。腸管神経は ICC-IM とシナプス接触することが報告されています。これらの接触には、ICC の膜上にシナプス後密度のない、静脈瘤膜の内側の電子密度の高いライニング領域が含まれます。神経と平滑筋の間でこのような接触は報告されていません。もしICCが運動神経伝達の重要な媒介物であるならば、これらの細胞が失われると腸管神経系と平滑筋シンシチウムの間の伝達が減少し、運動の神経調節が低下する可能性がある。^[5]

古典的な興奮性および抑制性神経伝達物質は、腸管神経終末または運動神経の静脈瘤領域にある神経小胞から濃縮されて放出されますが、一酸化窒素は、膜の脱分極時に神経終末でカルシウム濃度が増加すると、おそらく新たに合成されます。腸管神経終末は、神経終末と隣接する平滑筋細胞の間に位置する ICC-IM と密接なシナプスを形成します。ICC-IM は、コリン作動性興奮性神経伝達および一酸化窒素作動性抑制性神経伝達の受容と変換に重要な役割を果たします。ICC-IM は平滑筋細胞とギャップ結合を形成し、ICC で生成された結合後電気応答は平滑筋合胞体に伝導されます。この接触により、ICC は消化管全体で観察される神経筋応答を制御できます。順行性追跡法を用いた最近の形態学的証拠は、胃壁内の迷走神経および脊髄求心性神経とICC-IMが密接に結合していることを示しており（図5）、ICC-IMを欠損する変異動物ではそれらが存在しないことから、ICC-IMがこの臓器における連続的な伸張依存性変化の統合因子として役割を果たしている可能性も示唆されている。^[6]

• 交感神経効果器接合部の図