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| エイリアス | UMPS、OPRT、ウリジン一リン酸合成酵素 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：613891; MGI : 1298388;ホモロジーン: 319;ジーンカード：UMPS; OMA :UMPS - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ウリジン一リン酸合成酵素（EC 4.1.1.23、UMPS）（オロト酸ホスホリボシルトランスフェラーゼおよびオロチジン-5'-脱炭酸酵素）は、多くの重要な生合成経路におけるエネルギー運搬分子である ウリジン一リン酸（UMP）の形成を触媒します。[5]ヒトでは、この酵素をコードする遺伝子は、染色体3の長腕（3q13）に位置しています。 [6]
構造と機能
この二機能性酵素には、オロト酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（OPRTase、EC 2.4.2.10）サブユニットとオロチジン-5'-リン酸デカルボキシラーゼ（ODCase、EC 4.1.1.23）サブユニットという2つの主要ドメインがあります。[7]これらの2つの部位は、デノボウリジン一リン酸（UMP）生合成経路の最後の2つのステップを触媒します。OPRTaseによってリボース-Pがオロト酸に付加されてオロチジン-5'-一リン酸（OMP）が形成された後、ODCaseによってOMPが脱炭酸されてウリジン一リン酸が形成されます。微生物では、これらの2つのドメインは別々のタンパク質ですが、多細胞真核生物では、2つの触媒部位が単一のタンパク質、ウリジン一リン酸合成酵素上に発現しています。[8]
UMPS は、外部条件に応じてさまざまな形で存在します。試験管内では、沈降係数S 20,wが 3.6 の単量体 UMPS は、リン酸などの陰イオンを添加すると、S 20,w = 5.1 の二量体になります。OPRTase の生成物である OMP が存在すると、二量体はより沈降の速い形態 S 20,w 5.6 に変化します。[9] [10]これらの別々の立体配座形態は異なる酵素活性を示し、UMP 合成酵素単量体は低い脱炭酸酵素活性を示し、5.6 S 二量体のみが完全な脱炭酸酵素活性を示します。[11]
2つの別々の触媒部位が1つのタンパク質に融合して単量体形態を安定化すると考えられています。UMPSの共有結合は、それぞれの触媒中心を含むドメインを安定化し、原核生物の個別の対応物の10分の1の濃度になる傾向がある多細胞生物での活性を向上させます。分離された酵素を持つ他の微生物は、酵素をより活性な二量体形態に保つために、より高い濃度を保持する必要があります。[12]
融合
OPRTase と ODCase の融合は二機能性酵素 UMPS の形成につながり、生命樹の異なる枝で明確に発生しています。まず、ほとんどの真核生物 (後生動物、アメーボゾア、植物、異形類など) では OPRTase がN末端に、ODCase がC末端に存在しますが、逆の融合、つまり OPRTase がC末端、ODCase が N 末端に存在することも示されています (寄生性原生生物、トリパノソーマ類、ストラメノパイルなど)。さらに、真菌などの他の真核生物グループでは、両方の酵素が別々のタンパク質として保存されています。[13]
融合順序がいかに重要であっても、UMPS の各触媒ドメインの進化的起源もまた研究対象である。OPRTase と ODCase は両方とも遺伝子水平伝播を経ており、その結果、真核生物は細菌と真核生物起源の酵素を持つようになった。例えば、後生動物、アメーボゾア、植物界、ヘテロロボセアには真核生物の ODCase と OPRTase があり、アルベオラータとストラメノパイルには細菌の ODCase と OPRTase がある。菌類には細菌の OPRTase と真核生物の ODCase があるが、キネトプラスチドにはその逆の組み合わせがあるため、他の再配置も可能である。[13]
融合順序と進化の起源の両方を融合した結果、生物は融合UMPSを持つようになり、その触媒ドメインの1つは細菌由来で、もう1つは真核生物由来である。[13]
これらの融合イベントの原動力は、獲得した熱安定性であると思われます。ホモサピエンスのOPRTaseとODCaseの活性は、融合タンパク質よりも加熱されると大幅に低下します。[14]
タンパク質の会合の原動力を決定するために、両ドメインを分離し、それらを結合させるリンカーペプチドを変更するいくつかの実験が行われた。Plasmodium falciparumでは、OPRTase-OMPDCase 複合体は、単機能酵素と比較して、運動学的および熱的安定性を高める。[15] H. sapiensでは、分離ドメインと融合ドメインは同様の活性を有するが、前者はモノマー解離を促進する条件に対してより高い感受性を示す。[12]また、リンカーペプチドは触媒を不活性化することなく除去することができる。[14] Leishmania donovani では、分離した OPRTase は、熱安定性が低いかリンカーペプチドがないため、検出可能な活性を示さない。[16]
規制
UMPSは、そのOPRTaseの産物でありODCaseの基質であるOMPによって複雑な制御を受ける。[17] OMPは、OMP脱炭酸酵素活性のアロステリック活性化因子である。[10]酵素濃度とOMP濃度が低い場合、OMP脱炭酸酵素は負の協同性を示すが、OMP濃度が高い場合、酵素は正の協同性を示す。しかし、酵素濃度が高い場合、これらの複雑な速度論は現れない。[17]オロチン酸PRTase活性は、低濃度のOMP、[18]リン酸、[8]およびADPによって活性化される。[19]
機構
OPRTアーゼ
P. falciparum OPRTase は、OMP の合成と分解においてランダムな経路をたどります。遷移状態解析では、同位体効果と量子計算を使用して、完全に解離したジアニオンオロト酸構造、リボカチオン、および求核性ピロリン酸分子を明らかにしました。とはいえ、ほとんどの N-リボシルトランスフェラーゼはプロトン化された中性脱離基を伴うのに対し、脱プロトン化されたオロト酸はカチオン遷移状態では良いものではないため、これは予想外のことです。[20]
OPRTase は、I 型 PRTase のメンバーとして、活性部位の隣に目立つループを持っています。これは開いた状態では柔軟であり、一部の OPRTase の電子密度マップではほとんど見ることができません。触媒作用が発生するには、一方のサブユニットのループがもう一方のサブユニットの活性部位を覆う二量体が存在する必要があります。サルモネラチフス菌では、新しい反平行 β シートのペアが作成され、ループ内、ループとタンパク質の残りの部分の間、ループとリガンドの間に 5 つの新しい原子間接触が形成されます。[21]
ループの動きに関しては、2つの可能性があります。ループは固定された状態で動くか、無秩序な構造から秩序を獲得するかのいずれかです。2番目のシナリオは、OPRTaseで発生する可能性が高いようです。ペプチドの新しい秩序とループ内の水素結合形成、ループとタンパク質の残りの部分、ループとリガンドの間にエネルギーバランスがなければなりません。酵素-Mg-PRPP複合体では、閉じた構造と開いた構造の間に30:1の平衡があり、これは閉じた構造が好まれることを示唆しています。[21]
触媒ループ残基にはさまざまな役割が提案されている。まず、ループの動きと基質触媒の配置には相関関係があるようだ。生物学的反応では、ピロリン酸（PPi）分子へのプロトン移動は、PPiのpKaが9であっても、負電荷の蓄積を最小限に抑えることができる。Lys26、His105、およびLys103は、αリン酸位置へのこの移動の候補である。しかし、側鎖と金属イオンが生成されたPPiからの負電荷の一部を中和する可能性があるため、そうではないかもしれない。遷移状態の幾何学的安定化は、ループ参加によっても得られる可能性がある。[21]
ODCase
Callahan & Miller (2007) は、ODCase のメカニズムを 3 つの提案にまとめています。1 つ目は、静電気ストレスによる基質カルボキシルの活性化です。リン酸基の結合には、カルボキシル基と負に帯電した Asp 残基 ( Saccharomyces cerevisiaeの Asp91) の並置が伴います。負電荷間の反発により、遷移状態付近のエネルギー値が上昇します。しかし、結晶構造解析や、カルボキシル基がカチオン置換基に置き換えられた基質類似体に対するS. cerevisiae酵素の親和性の欠如は、この理論に反する証拠を示しています。 [22]
脱炭酸反応の前にO4またはO2上でOMPがプロトン化され、N1上でイリドが形成されることも考えられている。結晶構造においてO4またはO2付近にプロトン供与体が存在しないことは、15N実験における制限段階としてのイリド生成の排除とともに、この反応に反する証拠である。さらに、電子安定剤の不在により、プロトン化された中間体の生存可能性について疑問が生じている。その結果、C6とC7の間の結合が、前者のプロトン化がカルバニオン状態を経て起こることで破断すると提案されている。[22]
最後に、触媒作用は単純な静電引力によって起こる可能性がある。C6カルバニオンの形成は、活性部位のカチオン性Lysとの双極子相互作用を生み出すだろう。これは、非触媒プロセスと比較した場合の速度増加を説明できない。[22]
臨床的意義
UMP合成酵素の欠損は、オロチン酸尿症と呼ばれる代謝障害を引き起こす可能性がある。[23]
この酵素の欠乏はホルスタイン牛の常染色体劣性遺伝形質であり、出産前に死亡を引き起こします。[24]
この酵素の欠損はモデル生物である線虫で研究できる。rad -6株は、タンパク質のオロチジン5'-脱炭酸酵素ドメインを除去する未熟な終止コドンを持っている。このドメインはゲノムにコードされている他のタンパク質には存在しない。この株は、生存率と生殖能力の低下、成長の遅さ、放射線感受性など、多面的な表現型を持っている。[25]
薬理学的重要性
UMPSとその2つの別々のドメインであるODCaseとOPRTaseは、 L. donovaniやP. falciparumなどのChromoalveolata分類群の寄生虫の生存に必須であることが示されている。[16] [26] UMPS、ODCase、OPRTaseは生物間で異なるため、種特異的な阻害剤の研究が行われてきた。[20] [26]
阻害
OPRTアーゼ
OPRTase阻害に関する研究は基質類似体に基づいている。結核菌では、2,6-ジヒドロキシピリジン-4-カルボン酸と3-ベンジリデン-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸という2つの最も有望な阻害剤がある。後者の結合エンタルピーとエントロピーは、高親和性リガンドに対応する。親油性、溶解性、透過性、平衡定数などの特性が研究されている。[27]
セレノ化生成物も使用されている。アブドら（2010）は、電子豊富な芳香族基質を用いて2-エトキシエタンセレン酸の反応を行い、（2-エトキシエチル）セレノエーテルを生成した。これらは、5-ウリジニルファミリーなどのアリールセレノ化生成物になることができ、 P. falciparumおよびH. sapiensにおいてサブマイクロモル濃度で阻害を示した。[28]
ODCase
ODCase阻害剤は、OMPまたはUMPリングの修飾などの基質類似体からも得られます。ホモ・サピエンスでは、ODCaseはUMP由来のハロゲン化化合物（例：5-FUMP、5-BrUMP、5-IUMP、および6-IUMP）によって阻害されています。[29]
Methanobacterium thermoautotrophicumでは、異なる戦略が適用され、シチジン-5'-一リン酸などの弱い相互作用リガンドを修飾し、バルビツール酸リボヌクレオシド-5'-一リン酸、キサントシン-5'-一リン酸に誘導します。[30] P. falciparum ODCaseは、シチジン-5'-一リン酸N3とN4の修飾によって阻害することに成功しました。[31]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" で編集できます。
参照
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