トロダスクミン

トロダスクミン
臨床データ
その他の名前	MSI-1436
ATCコード	なし;
識別子
	IUPAC名 [(3 R ,6 R )-6-[(3 S ,5 R ,7 R ,8 R ,9 S , 10 S ,13 R ,14 S ,17 R )-3-[3-[4-(3-アミノプロピルアミノ)ブチルアミノ]プロピルアミノ]-7-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル]-2-メチルヘプタン-3-イル]硫酸水素塩;
CAS番号	186139-09-3;
パブケム CID	9917968;
ドラッグバンク	DB06333;
ケムスパイダー	8093615;
ユニ	KKC12PIF16;
ケッグ	D06252;
チェムBL	番号:;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID701317590;
化学および物理データ
式	Ｃ３７Ｈ７２Ｎ４Ｏ５Ｓ
モル質量	685.07 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C[C@H](CC[C@H](C(C)C)OS(=O)(=O)O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2[C@@H](C[C@@H]4[C@@]3(CC[C@@H](C4)NCCCNCCCCNCCCN)C)O)C;
	InChI InChI=1S/C37H72N4O5S/c1-26(2)34(46-47(43,44)45)13-10-27(3)30-11- 12-31-35-32(15-17-37(30,31)5)36(4)16-14-29(24-28(36)25-33(35)42)4 1-23-9-22-40-20-7-6-19-39-21-8-18-38/h26-35,39-42H,6-25,38H2,1-5H3,(H,43 ,44,45)/t27-,28-,29+,30-,31+,32+,33-,34-,35+,36+,37-/m1/s1; キー:WUJVPODXELZABP-FWJXURDUSA-N;

トロダスクミンは、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）活性を阻害するアミノステロール（ポリアミンステロイド複合体）です。 ^[1]この化合物は、広範囲の抗菌活性を示し、 ^[2]再生、神経保護、抗動脈硬化、抗腫瘍、抗血管新生、抗肥満、抗不安など、数多くの特性があります。^[3]トロダスクミンの第I相臨床試験では良好な忍容性が実証されましたが、計画されていた第II相試験のいくつかは、開発者の財政難により中止されました。^[4]

化学

トロダスクミンはコレステロールのスペルミン代謝物である。ステロイド環はC-7にヒドロキシル基、C-24に硫酸基を持つコレスタンから構成され、スペルミンはC-3のステロイド部分に結合している。構造的には、スペルミンの代わりにスペルミジン部分を持つスクアラミンに似ている。 ^[3]

薬理学

トロダスクミンは、タンパク質チロシンホスファターゼ1B（PTP1B）の非競合的アロステリック阻害剤であり、 IC50値は1μmol/Lです。^[5] PTP1Bの阻害はインスリン受容体の脱リン酸化を防ぎ、インスリンシグナル伝達を増加させて血糖値を下げます。^{[4]トロダスクミンは、}ドーパミントランスポーター（IC ₅₀ 0.4μmol/L）およびノルエピネフリントランスポーター（IC ₅₀ 0.7μmol/L）に対する親和性も示しています。 ^[5]

トロダスクミンは、肥満（ ob/ob）および糖尿病（db/db）の遺伝的マウスモデルにおいて、食欲を抑制し、体重減少を促進し、高血糖を軽減する。 ^[6] トロダスクミンの他の効果としては、インスリン抵抗性のマウスモデルにおけるメタボリックシンドロームの改善、^[7] ob/obマウスにおける肝脂肪変性の矯正、^[8]LDLRノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化の逆転、 ^[9]げっ歯類における悪性腫瘍の成長抑制、^[10]ゼブラフィッシュにおける尾びれおよび心筋の再生の刺激、^[11]成体マウスにおける心筋梗塞および外傷性四肢筋損傷の再生修復の刺激、^[11]マウスアテロームモデルにおける大動脈弁石灰化の予防、^[12]マウスモデルにおけるT細胞抗腫瘍免疫の刺激などがある。^[10]馬メタボリックシンドロームを患っている馬の全身および肝臓の炎症、インスリン抵抗性、肝機能障害の改善。^[13]

トロダスクミンの神経保護効果の実証には、記憶障害の回復、行動の正常化、神経損失の減少、アルツハイマー病のマウスモデルにおける健康寿命と寿命の延長が含まれます。^[14]パーキンソン病のC.エレガンスモデルにおけるα-シヌクレイン凝集の減少と健康寿命と寿命の延長。^[15]トロダスクミンは、脳の特定の中枢を標的にして効果を発揮する可能性があります。 ^[7]トロダスクミンには抗不安作用もある可能性があります。^[16]

特定のサメ種の健康寿命の生理学的根拠は不明であるが、トロダスクミンは多くの種において細胞レベルと生体内レベルの両方でよく知られている老化関連プロセスを標的としている。異なる研究室で行われたこれらの観察は、トロダスクミンが新しい内因性脊椎動物老化防止剤であることを示唆している。^[3]

歴史

トロダスケミンはもともと、ツノザメ（Squalus acanthias）の肝臓抽出物から単離されました。^{[2]強力な適応免疫系を持たない}ツノザメ目の抗菌化合物の探索中に発見されました。ツノザメ目の自然免疫は、抗菌化合物の内因性産生によって付与されるのではないかと仮説が立てられました。^[3]

参考文献

^ 「今週の分子：トロダスクミン」アメリカ化学会。2015年4月13日。
^ ab Rao MN、Shinnar AE、Noecker LA、Chao TL、Feibush B、Snyder B、他。 (2000 年 5 月)。「ツノザメ Squalus acanthias のアミノステロール」。ナチュラルプロダクツジャーナル。63 (5): 631-5。土井：10.1021/np990514f。PMID 10843574。
^ abcd Limbocker R, Errico S, Barbut D, Knowles TP, Vendruscolo M, Chiti F, et al. (2022年4月). 「スクアラミンとトロダスクエミン：神経変性疾患のための2つの天然物、物理化学から臨床まで」. Natural Product Reports . 39 (4): 742–753. doi :10.1039/d1np00042j. hdl : 2158/1284768 . PMID 34698757.
^ ab Kazakova O, Giniyatullina G, Babkov D, Wimmer Z (2022年1月). 「海洋代謝物から未来の医薬品へ：スクアラミン、トロダスクミン、それらのステロイドおよびトリテルペン類似体」. International Journal of Molecular Sciences . 23 (3): 1075. doi : 10.3390/ijms23031075 . PMC 8834734 . PMID 35162998.
^ ab Lantz KA、Hart SG、Planey SL、Roitman MF、Ruiz-White IA、Wolfe HR、他 (2010 年 8 月)。「トロダスクミン (MSI-1436) による PTP1B の阻害は、食事誘発性肥満マウスの脂肪特異的体重減少を引き起こす」。肥満(Silver Spring) 。18 ( 8): 1516–23。doi :10.1038/oby.2009.444。PMID 20075852 。
^ Zasloff M、Williams JI、Chen Q、Anderson M、Maeder T、Holroyd K、他 (2001 年 5 月)。「食欲抑制および抗糖尿病作用のあるサメ由来のスペルミン結合コレステロール代謝物」。国際肥満および関連代謝疾患ジャーナル。25 (5): 689–97。doi :10.1038/sj.ijo.0801599。PMID 11360152 。
^ a b Ahima RS、Patel HR、Takahashi N、Qi Y、Hileman SM、Zasloff MA (2002 年 7 月)。「中枢活性アミノステロールによる食欲抑制と体重減少」。糖尿病。51 ( 7): 2099–104。doi :10.2337/diabetes.51.7.2099。PMID 12086938 。
^ Takahashi N, Qi Y, Patel HR, Ahima RS (2004 年 9 月). 「新規アミノステロールが肥満マウスの糖尿病および脂肪肝疾患を回復させる」. Journal of Hepatology . 41 (3): 391–8. doi :10.1016/j.jhep.2004.05.006. PMID 15336441.
^ Thompson D, Morrice N, Grant L, Le Sommer S, Lees EK, Mody N, et al. (2017年10月). 「タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの薬理学的阻害は、動脈硬化症のLDLR-/-マウスモデルにおける動脈硬化性プラーク形成を防ぐ」Clinical Science (ロンドン) . 131 (20): 2489–2501. doi :10.1042/CS20171066. PMC 6365594 . PMID 28899902.
^ ab Wiede F, Lu KH, Du X, Zeissig MN, Xu R, Goh PK, et al. (2022年3月). 「PTP1BはT細胞およびCAR T細胞の抗腫瘍免疫を制限する細胞内チェックポイントである」. Cancer Discovery . 12 (3): 752–773. doi :10.1158/2159-8290.CD-21-0694. PMC 8904293. PMID 34794959 .
^ ab Smith AM、Maguire-Nguyen KK、Rando TA、Zasloff MA、Strange KB、Yin VP (2017)。「タンパク質チロシンホスファターゼ1B阻害剤MSI-1436は心臓および他の複数の組織の再生を刺激する」。npj Regenerative Medicine。2 ： 4。doi ：10.1038 /s41536-017-0008-1。PMC 5677970。PMID 29302341。
^ Liu F、Chen J、Hu W、Gao C、Zeng Z、Cheng S、et al. (2022年7月)。「PTP1B阻害はミトコンドリアダイナミクスを改善し、OPA1恒常性の調節を介して石灰化大動脈弁疾患を緩和する」。JACC 。基礎からトランスレーショナルサイエンス。7 ( 7 ):697–712。doi : 10.1016 /j.jacbts.2022.03.002。PMC 9357565。PMID 35958694 。
^ Bourebaba L、Serwotka-Suszczak A、Pielok A、Sikora M、Mularczyk M、Marycz K (2023)。「PTP1B阻害剤MSI-1436は、馬メタボリックシンドロームに罹患した馬のオートファジー、ERストレス、全身性炎症を調節することで肝臓のインスリン感受性を改善する」。Frontiers in Endocrinology . 14 : 1149610. doi : 10.3389/fendo.2023.1149610 . PMC 10067883 . PMID 37020593。
^ Ricke KM、Cruz SA、Qin Z、Farrokhi K、Sharmin F、Zhang L、他 (2020年2月)。「ニューロンタンパク質チロシンホスファターゼ1Bはマウスのアミロイドβ関連アルツハイマー病を早める」。The Journal of Neuroscience。40 ( 7 ) : 1581–1593。doi :10.1523/JNEUROSCI.2120-19.2019。PMC 7044730。PMID 31915254。
^ Perni M, Flagmeier P, Limbocker R, Cascella R, Aprile FA, Galvagnion C, et al. (2018年8月). 「トロダスクミンによるin vitroおよびin vivoでのα-シヌクレインの凝集および毒性の多段階阻害」. ACS Chemical Biology . 13 (8): 2308–2319. doi :10.1021/acschembio.8b00466. hdl : 10261/253531 . PMID 29953201.
^ Torrice M (2015年3月6日). 「脳の不安を和らげる手助け」. Chemical & Engineering News . 93 (10) . 2024年5月30日閲覧。

[acs-1] 「今週の分子：トロダスクミン」アメリカ化学会。2015年4月13日。

[pmid10843574-2] Rao MN、Shinnar AE、Noecker LA、Chao TL、Feibush B、Snyder B、他。 (2000 年 5 月)。「ツノザメ Squalus acanthias のアミノステロール」。ナチュラルプロダクツジャーナル。63 (5): 631-5。土井：10.1021/np990514f。PMID 10843574。

[pmid34698757-3] Limbocker R, Errico S, Barbut D, Knowles TP, Vendruscolo M, Chiti F, et al. (2022年4月). 「スクアラミンとトロダスクエミン：神経変性疾患のための2つの天然物、物理化学から臨床まで」. Natural Product Reports . 39 (4): 742–753. doi :10.1039/d1np00042j. hdl : 2158/1284768 . PMID 34698757.

[pmid35162998-4] Kazakova O, Giniyatullina G, Babkov D, Wimmer Z (2022年1月). 「海洋代謝物から未来の医薬品へ：スクアラミン、トロダスクミン、それらのステロイドおよびトリテルペン類似体」. International Journal of Molecular Sciences . 23 (3): 1075. doi : 10.3390/ijms23031075 . PMC 8834734 . PMID 35162998.

[pmid20075852-5] Lantz KA、Hart SG、Planey SL、Roitman MF、Ruiz-White IA、Wolfe HR、他 (2010 年 8 月)。「トロダスクミン (MSI-1436) による PTP1B の阻害は、食事誘発性肥満マウスの脂肪特異的体重減少を引き起こす」。肥満(Silver Spring) 。18 ( 8): 1516–23。doi :10.1038/oby.2009.444。PMID 20075852 。

[pmid11360152-6] Zasloff M、Williams JI、Chen Q、Anderson M、Maeder T、Holroyd K、他 (2001 年 5 月)。「食欲抑制および抗糖尿病作用のあるサメ由来のスペルミン結合コレステロール代謝物」。国際肥満および関連代謝疾患ジャーナル。25 (5): 689–97。doi :10.1038/sj.ijo.0801599。PMID 11360152 。

[pmid12086938-7] Ahima RS、Patel HR、Takahashi N、Qi Y、Hileman SM、Zasloff MA (2002 年 7 月)。「中枢活性アミノステロールによる食欲抑制と体重減少」。糖尿病。51 ( 7): 2099–104。doi :10.2337/diabetes.51.7.2099。PMID 12086938 。

[pmid15336441-8] Takahashi N, Qi Y, Patel HR, Ahima RS (2004 年 9 月). 「新規アミノステロールが肥満マウスの糖尿病および脂肪肝疾患を回復させる」. Journal of Hepatology . 41 (3): 391–8. doi :10.1016/j.jhep.2004.05.006. PMID 15336441.

[pmid28899902-9] Thompson D, Morrice N, Grant L, Le Sommer S, Lees EK, Mody N, et al. (2017年10月). 「タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの薬理学的阻害は、動脈硬化症のLDLR-/-マウスモデルにおける動脈硬化性プラーク形成を防ぐ」Clinical Science (ロンドン) . 131 (20): 2489–2501. doi :10.1042/CS20171066. PMC 6365594 . PMID 28899902.

[pmid34794959-10] Wiede F, Lu KH, Du X, Zeissig MN, Xu R, Goh PK, et al. (2022年3月). 「PTP1BはT細胞およびCAR T細胞の抗腫瘍免疫を制限する細胞内チェックポイントである」. Cancer Discovery . 12 (3): 752–773. doi :10.1158/2159-8290.CD-21-0694. PMC 8904293. PMID 34794959 .

[pmid29302341-11] Smith AM、Maguire-Nguyen KK、Rando TA、Zasloff MA、Strange KB、Yin VP (2017)。「タンパク質チロシンホスファターゼ1B阻害剤MSI-1436は心臓および他の複数の組織の再生を刺激する」。npj Regenerative Medicine。2 ： 4。doi ：10.1038 /s41536-017-0008-1。PMC 5677970。PMID 29302341。

[pmid35958694-12] Liu F、Chen J、Hu W、Gao C、Zeng Z、Cheng S、et al. (2022年7月)。「PTP1B阻害はミトコンドリアダイナミクスを改善し、OPA1恒常性の調節を介して石灰化大動脈弁疾患を緩和する」。JACC 。基礎からトランスレーショナルサイエンス。7 ( 7 ):697–712。doi : 10.1016 /j.jacbts.2022.03.002。PMC 9357565。PMID 35958694 。

[pmid37020593-13] Bourebaba L、Serwotka-Suszczak A、Pielok A、Sikora M、Mularczyk M、Marycz K (2023)。「PTP1B阻害剤MSI-1436は、馬メタボリックシンドロームに罹患した馬のオートファジー、ERストレス、全身性炎症を調節することで肝臓のインスリン感受性を改善する」。Frontiers in Endocrinology . 14 : 1149610. doi : 10.3389/fendo.2023.1149610 . PMC 10067883 . PMID 37020593。

[pmid31915254-14] Ricke KM、Cruz SA、Qin Z、Farrokhi K、Sharmin F、Zhang L、他 (2020年2月)。「ニューロンタンパク質チロシンホスファターゼ1Bはマウスのアミロイドβ関連アルツハイマー病を早める」。The Journal of Neuroscience。40 ( 7 ) : 1581–1593。doi :10.1523/JNEUROSCI.2120-19.2019。PMC 7044730。PMID 31915254。

[pmid29953201-15] Perni M, Flagmeier P, Limbocker R, Cascella R, Aprile FA, Galvagnion C, et al. (2018年8月). 「トロダスクミンによるin vitroおよびin vivoでのα-シヌクレインの凝集および毒性の多段階阻害」. ACS Chemical Biology . 13 (8): 2308–2319. doi :10.1021/acschembio.8b00466. hdl : 10261/253531 . PMID 29953201.

[cen2015-16] Torrice M (2015年3月6日). 「脳の不安を和らげる手助け」. Chemical & Engineering News . 93 (10) . 2024年5月30日閲覧。