一過性てんかん性健忘

一過性てんかん性健忘症（TEA）は、稀ではあるがおそらく十分に診断されていない神経疾患であり、基礎にある側頭葉てんかんによって引き起こされる比較的短時間で一般的には反復する健忘エピソードとして現れる。^[1]この疾患の説明は医学文献に発表された100件未満の症例に基づいており、^[2]現在までで最大の単一研究ではTEA患者50人が含まれていたが、^{[3] [4]}人間の記憶に関する競合する理論がその意味を調和させようとしているため、TEAは理論的にかなりの意義がある。^[5]

TEA 発作を経験する人は短期記憶がほとんどないため、過去数分間の出来事 (順行性健忘) や発作の発症前の数時間の出来事を思い出すのが極めて困難で、健忘発作中は近年の重要な出来事の記憶さえも思い出せない場合があります (逆行性健忘)。^[6]個人的アイデンティティは保持されているものの、自宅や家族を認識できないほど深刻な逆行性健忘を短期間報告する人もいます。^[7]健忘発作は突然発症します。症例の 4 分の 3 は目覚めた時に報告されています。完全に意識があるときに始まる発作では、嗅覚幻覚や「奇妙な味」^[3]または吐き気が報告されています。症例の半分弱に嗅覚幻覚​​または味覚幻覚が含まれ、3 分の 1 強に運動自動症が伴います。発作の 4 分の 1 では、短時間の無反応期間が伴います。^[4]しかし、多くの場合、警告はありません。

発作中、患者の認知機能は一般的に損なわれず、発作のほとんどの間、知覚、コミュニケーション、注意力は正常です。^[3]報告された症例の半数では、脳が新しい記憶を定着させたり、最近のさまざまな経験を思い出したりできないため、経験を方向づけようと繰り返し質問する行動が見られます。^[4]英国に拠点を置く組織「てんかんにおける記憶障害 (TIME)」のウェブサイトでは、発作について次のように説明しています。^[8]

発作中、患者は通常、過去数日または数週間に起こったことを思い出すことができません。時には、記憶喪失がかなり昔の出来事に影響することがあります。また、患者は新しい情報を覚えておくのが難しく、「今日は何曜日ですか？」や「今日は何をすればいいですか？」など、同じ質問を何度も繰り返すことがあります。しかし、個人のアイデンティティが失われることはなく、親しい友人や親戚は通常認識されます。患者の身体的外見は通常変化しません。しかし、観察者は、皮膚が少し青白くなったり、発作を目撃している人に気づかないような一時的な「接触の喪失」、または嚥下、唇を鳴らす、手をそわそわさせるなどの自動的な動きに気づく場合があります。しかし、ほとんどの場合、患者は状況に適切に対応します。会話を続け、服を着る、歩く、さらにはゴルフをするなどの活動を続けることができます。^[8]

発作は通常 20 分から 60 分続きます。発作によっては 5 分未満で終わることもあります。もっと長い発作も報告されています。2007 年に 50 の TEA 症例を調べた研究では、1 件は 4 日間、もう 1 件は 2 日間続きました。^[4]このような異常な症状は、「発作活動の継続 (非けいれん性てんかん重積状態) または記憶に関連する脳構造の発作後の持続的な機能障害が原因である可能性があります。」^[3]

健忘症が治まると、エピソードがあったという事実は多少記憶に残っているものの、本人はそのエピソードについてほとんど思い出せないことがあります。^[3]この短い空白期間よりも重大なのは、TEAを経験した人々に共通する3つの持続的な記憶障害です。それは、最近得た知識を思い出すのが困難（加速的忘却）、数十年にわたる個人的な生活での出来事を思い出すのが困難（自伝的健忘）、および空間記憶の困難、つまり経路や場所とそれに関連するナビゲーションの手がかりを思い出すのが困難（地形的健忘）です。これらについては後述します。

一過性健忘はてんかんの主な症状である可能性がある。しかし、この診断は「臨床医が疑うことはほとんどなく、議論の余地がある」。^[4]権威ある専門家によると、TEA は「ほとんどの場合誤診される」 。 ^[9]これまでで最大の研究 (2007 年) では、「50 症例中 12 症例のみがてんかんと最初に専門医が診断した」。^[4]発作後に EEG の陽性所見がみられる症例は 3 分の 1 強にすぎないため、診断はさらに複雑になる。^[10]しかし、TEA は平均して年間 12 回再発する傾向があるため、^[4]目撃者や臨床医は後からこの症状を認識できる可能性がある。2007 年の研究では、TEA の診断までの遅延の平均は 12 か月だった。^[4]

TEA は焦点発作の一種で、意識喪失やけいれんを起こす典型的な強直間代発作や大発作とは対照的に、「成人発症てんかんの最も一般的な種類」です。^{[11]この疾患の診断基準は、TEA とよく比較される}一過性全健忘(TGA)を区別する臨床的特徴を強調した 50 症例の 2007 年の研究で採用されました。^[4]

• 一過性健忘の再発エピソードの既往歴。人によっては、非常にまれに（1年に1回未満）発生する一方、週に1回程度発生する人もいます。エピソードは通常、互いに非常によく似ています。^[10]
• 記憶以外の認知機能は、信頼できる目撃者によって典型的な発作の間は正常であると判断されます。TIME誌が上で引用した複雑な学習行動に加えて、TEA患者が楽譜を初見で読んだりピアノを弾いたり、言語を翻訳したり、車を運転したり^[3]、外洋でヨットを操縦したりするという報告もあります。^[12]
• 以下の 1 つ以上の事実に基づく てんかんの診断の証拠:
  • 脳波（EEG）におけるてんかん様異常。既知の症例の調査では、発作後の脳波で側頭葉または前頭側頭葉に局在するてんかん様異常が43.6%に認められた。このうち、31.7%は左側、12.2%は右側、56.1%は両側性であった。^[2]
  • てんかんの他の臨床的特徴（例：唇を鳴らすなどの不随意な自動行動、幻嗅）の同時発症。TEA患者の約40％が、少なくともいくつかの発作でこれらの症状の1つを報告しています。^[2]
  • 抗けいれん療法に対する明確な反応。ある研究では、治療を受けた47人の患者のうち44人の発作が止まった。^[4]

長期にわたるTEA発作の最中の患者にPETスキャンを実施したところ、「左側内側側頭葉の劇的で限定的な代謝亢進」が明らかになり、「流体減衰反転回復MRIスキャンでは左海馬に高信号が示された」。^[13]健忘発作中の体表面EEG記録は、10例のTEA症例で実施された。「すべての記録で発作活動が示され、10例中8例で両側の側頭葉が関与し、その他の症例では片側性（1例が左側、1例が右側）にとどまった。」^[2]「別の患者は、TGAイベントが発生したときにEEG検査を受けていました。そのトレースは、左側頭葉のスパイクの1分間のバーストを示し、その後EEGは正常化しました。^[4] MRIまたはCTスキャンは62のTEA症例で報告されていますが、臨床的に重要な所見の発生率は非常に低いです。検出された局所的な脳病変は、内側側頭葉に関係しています。^[2]通常、MRIおよびCTの所見は顕著ではありません。^[6]

一過性全健忘症は、最初は、その出来事中の顕著な特徴を一過性全健忘症や心因性健忘症と区別す​​ることが困難ですが、他の形態の一過性健忘症には、さまざまな薬剤に対する反応、閉鎖性頭部外傷、片頭痛などがあります。^{[6] [13]}（健忘症状の他の原因には、ヘルペス脳炎、低酸素症、血管または前脳基底部の病変、深正中線腫瘍、早期認知症、およびチアミン欠乏症（ほとんどの場合、アルコール使用障害の結果）に続発するコルサコフ症候群などがあります。^[1]）

TEAの解剖学的および病態生理学的根拠は、一過性全健忘（TGA）に類似していると推定されており、主に海馬に起源を持つ可能性が高いが、大脳辺縁系および隣接する側頭葉新皮質構造の関与はより多様である。^[7]

TEA は中年後半に発症するのが特徴です。TEA と診断された人のサンプルでは、​​平均年齢は 62 歳で、初回発症時の年齢は 44 歳から 77 歳でした。^[4]研究サンプルは主に男性で、男性と女性の比率は 2 対 1 でした。^{[4] [6]} TEA と診断された人の IQ は、おそらく選択バイアスのため、平均以上から優れた範囲にある傾向があります。^{[4] [12]}

記憶障害はてんかん患者に最もよく見られる問題の一つであり、^[14]「TEA患者の約75％に持続的な記憶障害が報告されている」。^[13]他の研究では、その割合は80％を超えると示唆されている。^[2] TEA発作を経験した人は、記憶に関する3種類の持続的な問題を頻繁に報告している。

• 長期忘却の加速
• 遠隔記憶喪失
• 地形記憶喪失

重要なのは、これらのタイプの記憶障害は標準的な神経心理学的検査では検出されないことである。^{[2] [3] [5] [15] [16]}

加速長期忘却（ALF）は、最近学習した内容が異常に急速に記憶から失われることと説明できます。TEA を経験した人は、たとえその情報が最初はよく学習されていたとしても、数日から数週間にわたって情報を思い出すのに困難を感じることがよくあります。^{[1] [15]} TEA 患者の 44% で加速記憶喪失が報告されていますが、標準的な記憶テストでは検出されません。^[2]通常、これらのテストでは、最大 30 分間の情報保存能力を調べますが、TEA 患者の加速長期忘却の問題は、この時点では通常目立ちません。その後数日から数週間で明らかになります。^{[13] [16]}最近の研究では、最近の日常的な出来事の取得は 30 分遅れで正常になる可能性があるが、24 時間以内に患者が思い出す情報は、年齢と IQ が一致する対照群の参加者よりも大幅に少なくなることが示されました。^[17] TEA 患者が加速忘却を経験する理由を説明するために、相互に排他的ではないいくつかの仮説が提唱されています。^[2]

• 発作活動

TEA 患者の発作は、一般的に起床時に起こるため、TEA と睡眠の間に関連があることが示唆されます。睡眠中の異常な電気活動が、通常睡眠中に起こる記憶の定着のプロセスを妨害する可能性があります。進行中の無症状の発作活動は、以下で説明する記憶定着の理論に影響を与えます。

• 脳病理学

側頭葉に影響を及ぼす既存の病状がTEAの発作を引き起こし、記憶の処理を妨げる可能性もある。「あるいは、TEAの発作自体が海馬または関連構造内の構造的損傷を引き起こし、長期的な統合を阻害する可能性がある。」^[16]ある研究では、TEA患者の「微妙な海馬容積の減少」が見つかったが、萎縮はALFまたは自伝的記憶喪失のいずれの測定値とも一致せず、「構造的損傷の結果ではなく、より広範な生理学的根拠」を示唆している。^[14]

• 抗けいれん薬

抗てんかん薬は記憶に影響を与えることがあります。しかし、TEA の ALF の原因はこれではないと思われます。患者は抗てんかん薬を服用する前に記憶障害を訴える傾向があり、服用後に記憶の改善を経験することがあるからです。^[2]

• 心理的メカニズム

研究では、気分の落ち込みや自尊心の低さが記憶障害と関連していることが報告されている。これらは一般的にてんかん患者を調査する際に重要な要因である。しかし、TEAでは、これらが忘却の加速に重要な役割を果たしているようには見えない。^{[4] [15]}

TEA 患者の70% ^{[4]は、過去の個人的な経験に関する出来事の記憶が断片的ではあるが持続的に失われていることに気付いており[5] [18]}、この自伝的健忘は、忘却の加速がみられるすべての症例で報告されています^[2] 。この記憶喪失は、新しい記憶を獲得する能力が損なわれていない人でも起こる可能性があります^[2] 。この「自伝的健忘」^[4]または「局所性逆行性健忘」^[19]または「遅発性健忘」^{[16] の}研究は困難です。なぜなら、特定の重要な出来事の記憶を思い出すのが困難になり、一貫した記憶を形成できないことに気付くまで、人々は必ずしも出来事や期間を忘れていることに気付かないからです。最初は、通常の忘却によりいくつかの個別の出来事を忘れたと考え、過去の大きな期間を忘れていることに気付かない場合があります。

我々の経験では、患者は休日や家族の出来事について話すときに明らかになる記憶喪失の島々を訴えて来院することが多い。現在、我々はTEAが疑われる患者に、自伝的記憶、特に休日やその他の顕著な個人的出来事の記憶に欠落があるかどうかを尋ねる。これは、そのような出来事の特殊性のためではなく、むしろ遠隔記憶の欠落の不均一性と単発的出来事の脆弱性を反映しているからである、と我々は主張する。ほとんどの日常活動は反復的であるため、日常生活から1週間が失われても気づかれない可能性が高い。対照的に、昨年の休日の記憶喪失は、逆行性記憶喪失を鮮明にする。^[16]

これらの記憶障害は生涯にわたって続くことが示されており、出来事、場所、知覚、思考/感情の詳細を含むさまざまなタイプの文脈情報に重大な障害があります。^[20]特定の単語（たとえば「ボート」）に関連する個人的な記憶を思い出すように求められたとき、68歳のてんかん患者は20代や30代のエピソードを思い出すことができませんでした。彼の順行性記憶の標準テストでの成績は正常でした。^[21]

自伝的健忘症は、側頭葉で発作が繰り返され、記憶が徐々に「消去」されることによって引き起こされる可能性がある。^[2]あるいは、自伝的記憶喪失は、側頭葉てんかんや記憶障害を引き起こす側頭葉の微妙な変化から生じる可能性がある。この現象のメカニズムと病因は、特に、一見忘れられた記憶を統合できない原因となる可能性のある、以前の無症状のてんかん活動を排除することが不可能であるため、依然として議論の余地がある。^[19]自伝的記憶障害の神経基盤についての洞察を提供することを目的とした最近の画像研究では、患者の右側内側側頭葉（より具体的には右側後海馬傍回皮質）の活性化が著しく低下していることが明らかになり、有効連結性分析では、この右側海馬傍回領域と、意味記憶に関連する右側中側頭回との間の連結性が低下していることが示されました。^[22]

これらの自伝的記憶障害に加え、患者は個人的な意味情報（友人の名前、仕事など）にも問題を抱えており、特に中年期の出来事に関してはその傾向が強い。^[20] 有名人の顔、有名な出来事、新しい単語の習得など、公的な意味情報については、知識は概ね健全であるように見える。しかし、人が死んでいるか生きているかといったエピソード的な要素を持つ意味情報については、TEA患者はしばしば重大な障害を示す。^[20]

症例の36%で報告されている^[2]地形健忘症は、以前慣れ親しんだ地形、または場合によっては新しい場所を移動するために必要な空間的な手がかりを思い出すことができないことを指します。^[21]このような症状のある人は、以前は簡単に道を見つけることができた状況でも道に迷ったり、方向について混乱したりします。この症状は、TEA記憶障害の一般的な海馬部位に問題があると考えられています。このような空間情報は、通常、他の神経解剖学的構造に存在すると考えられています。^[23]

TEAは、てんかん治療に用いられる低用量の薬剤（カルバマゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸ナトリウムなど）によく反応し^[24]、 47人の患者のうち45人の発作活動が停止しました。^[4]発作が持続する薬剤を投与された患者は、発作の頻度が減りました。^[2]しかし、失われた記憶の回復は報告されていませんが、これらの薬剤によって記憶の衰えの速度が遅くなる可能性があるという示唆があります。^{[2] [3]}

これらの記憶障害の形態は、神経解剖学における記憶の性質、および矛盾する観察を標準モデルまたは多重トレースモデルのいずれかでどのように調和させることができるかという問題を提起する。「側頭葉てんかんの患者は、人間の記憶を研究するための自然な実験室を提供する」と指摘されている。^{[15] [25]側頭葉てんかんの一形態としてのTEAは、長期間エンコードされた記憶（40年[14]}または全生涯^[23] ）の喪失と、最近エンコードされたがすぐには失われない短期記憶の同時喪失の両方を考慮しなければならないため、特に興味深い。他のTEA症状と通常は関連しない脳の部分が関与していると思われる地形的健忘の問題については、先に述べた。これらは、異なる神経解剖学的部位を持つ異なる種類の記憶であると考えられることが多いため、1つの病因で両方の状態を説明するモデルはとらえどころがない。^{[14] [15]}

主要な問題はTIMEのウェブサイトにまとめられている: ^[26]

TEA 患者に発生する一連の記憶障害 (一過性健忘、加速性忘却、自伝的健忘) は、記憶の標準モデルと多重痕跡モデルの両方に疑問を投げかけます。健忘エピソードの特徴、発作中の嗅覚幻覚の高頻度、および脳波検査の所見は、内側側頭葉の焦点が発作の原因であることを示唆しています。内側側頭葉が記憶処理において時間制限のある役割を果たすと提唱する記憶固定の「標準モデル」では、数日から 1 週間にわたって発生する加速性忘却 (TIME データ) は、内側側頭葉の構造的または機能的病理の結果であると考えられます。ただし、関連する自伝的記憶障害は、この理論に基づくと、内側側頭葉病理のより不可解な結果です。内側側頭葉に由来するてんかん様活動は、詳細な自伝的記憶を維持するために必要な分散した大脳新皮質の痕跡を乱す可能性がある。一方、多重痕跡理論は、順行性エピソード記憶と逆行性エピソード記憶の障害は同時に起こると予測している。しかし、この理論では、TEA現象を引き起こす可能性のある海馬の部分的な損傷が、以前は顕著だった自伝的記憶の選択的消去につながるかどうかは明らかではない。したがって、現在主流の逆行性記憶モデルのどちらも、私たちの観察結果を容易に説明することはできない。^[26]

これらの障害のパターンは、「順行性記憶を支えるメカニズムと、遠いエピソード記憶を呼び起こすために必要なメカニズムとの間の分離」を裏付けるものであり、公的な出来事と個人的な出来事の知識との間の分離の証拠を強めるものである。一部の記憶が安定していることから、さらに「局所性逆行性健忘」と呼ばれる現象^{[7] [16] [19]}は「検索メカニズムの欠陥ではなく、表象の消去によるものである可能性がある。てんかん活動自体がこの現象の原因であるかどうかは、さらに調査する必要がある」^[5]ことが示唆される。この仮説によって提起される問題の 1 つは、報告された健忘が実際には TEA 発作より前のものであり、以前の無症状のてんかん活動による可能性があるかどうかである。また、主に単一の症例研究とさまざまな病因を持つ症例に基づく健忘研究に関するさまざまな方法論的懸念も浮き彫りにしている。^[1]

ALF と TEA 後の局所性逆行性健忘は、記憶の固定の性質についての手がかりを提供します。

記憶の固定に関する標準的な見解によれば、広範囲の逆行性健忘は皮質記憶表象の損傷、あるいはもっと妥当な見方としては、自伝的エピソードを構成する個々の感覚要素間のリンクの損傷の結果である可能性が高い。内側側頭葉病変の患者に関する最近の研究では、海馬体が自伝的記憶の保存において生涯にわたる役割を果たしていることが示唆されている。したがって、内側側頭葉の損傷は、反復性発作の結果として生じたか、または基礎にある微妙な血管損傷の結果として生じたかにかかわらず、加速性忘却と逆行性健忘の両方を引き起こす可能性があると考えられる。これらの問題を明らかにするには、発作頻度、脳波活動、側頭葉の構造変化、および加速性忘却と自伝的記憶喪失の重症度との関係をさらに調査する必要がある。^[16]

この統合の見解は議論の的となっている。統合は数分や数日ではなく長期間にわたって起こり、「数年または数十年続く生理学的変化を必要とする」と示唆しているように思われるからだ。^[1]このような長期にわたる統合プロセスには、仮説にとどまる複数の段階の統合が必要であるように思われる。^[27]

記憶の定着理論における中心的な関心事は睡眠の役割である。「ある一連の観察は定着がどの時間間隔でも起こり得ることを示唆しているが、別の一連のデータはこれらのプロセスには睡眠が必要であることを示唆している…明らかに、両方が真実であるはずはない。これらの観点の本質的な矛盾を解決することは、生物学的メカニズムが最初のエンコード後に記憶を処理する方法の核心に迫るものである。」^[28] TEA は症例のほぼ 4 分の 3 で睡眠に関連しており、持続的な記憶障害は夜間の無症状の発作が進行中の定着プロセスを妨害した結果である可能性がある。さらに、前述のように、TEA 患者の異常な EEG 値は主に睡眠 EEG で発生する。しかし、「TEA と睡眠との密接な関係の理由は不明です。睡眠から覚醒への移行が内側側頭葉の発作焦点の引き金として作用している可能性があります。あるいは、覚醒時の健忘は、睡眠中の発作後の内側側頭葉構造の発作後機能不全の持続を反映している可能性があります。」^[2]

• タイムプロジェクトのウェブサイト