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| エイリアス | TYMS、HST422、TMS、TS、チミジル酸合成酵素 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：188350; MGI : 98878;ホモロジーン: 834;ジーンカード：TYMS; OMA :TYMS - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| チミジル酸合成酵素 | |||||||||
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 チミジル酸合成酵素ホモ二量体、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.1.1.45 | ||||||||
| CAS番号 | 9031-61-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| チミジル酸合成酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| シンボル | チミジル酸シント | ||||||||
| パム | PF00303 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00086 | ||||||||
| SCOP2 | 1tys / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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チミジル酸合成酵素（TS）（EC 2.1.1.45）[5]は、デオキシウリジン一リン酸（dUMP）からデオキシチミジン一リン酸（dTMP） への変換を触媒する酵素である。チミジンはDNA中のヌクレオチドの1つである。TSが阻害されると、デオキシヌクレオチドの不均衡とdUMPレベルの上昇が生じる。どちらもDNA損傷を引き起こす。[6] [7]
関数
次の反応はチミジル酸合成酵素によって触媒されます。
- 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸 + dUMPジヒドロ葉酸 + dTMP
還元メチル化により、デオキシウリジン一リン酸（dUMP）とN5,N10-メチレンテトラヒドロ葉酸が一緒になってdTMPを形成し、二次生成物としてジヒドロ葉酸が生成されます。
これは、dTMPを生成するための唯一のde novo経路を提供し、5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸が1炭素転移中に酸化される葉酸代謝における唯一の酵素である。[8]この酵素は、正常なDNA複製における4つのDNA前駆体のバランスのとれた供給を調節するために不可欠であり、調節プロセスに影響を与える酵素活性の欠陥は、チミン欠乏症などのさまざまな生物学的および遺伝学的異常を引き起こす。[9]この酵素は、特定の化学療法薬の重要なターゲットである。チミジル酸シンターゼは、原生動物と植物を除くほとんどの種で約30〜35 kDaの酵素であり、原生動物と植物では、ジヒドロ葉酸還元酵素ドメインを含む二機能性酵素として存在する。[8]システイン残基が触媒機構に関与している（5,6-ジヒドロ-dUMP中間体と共有結合する）。この酵素の活性部位周辺の配列は、ファージから脊椎動物まで保存されている。
チミジル酸合成酵素は転写因子LSF/ TFCP2によって誘導され、LSFは肝細胞癌の癌遺伝子である。LSFとチミジル酸合成酵素は、肝臓癌の増殖と進行、および薬剤耐性において重要な役割を果たしている。[10]
臨床的意義
チミジル酸合成酵素（TS）は、 DNA生合成の初期段階で重要な役割を果たします。[11] DNAの損傷や欠失は、内因性要因と環境要因の両方の結果として日常的に発生します。このような環境要因には、紫外線による損傷や、さまざまな発がん物質を含むタバコの煙が含まれます。 [12]したがって、健康なDNAの合成と挿入は、正常な身体機能と癌活動の回避に不可欠です。さらに、細胞の成長に必要な重要なヌクレオチドの合成を阻害することも重要です。このため、TSは化学療法による癌治療の重要なターゲットとなっています。TSがTS阻害剤に屈する感受性は、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、乳癌の治療としての成功の重要な部分です。[11]
TSを薬剤ターゲットとして利用する
TS阻害剤の使用は、TSを薬剤標的として使用する上での主な焦点となっている。最も広く使用されている阻害剤は5-フルオロウラシル（5-FU）とその代謝形態である5-フルオロデオキシウリジン一リン酸（5-FdUMP）であり、競合結合によってTSを不可逆的に阻害する代謝拮抗剤として作用する。 [13]しかし、多くの患者で5-FUのレベルが低いため、ロイコボリン（LV）と組み合わせると、5-FUは腫瘍進行メカニズムのダウンレギュレーションと免疫システムの活性を高めるのに効果的であることが判明した。[14]
実験的には、TS発現レベルが低いと5-FUへの反応が良くなり、大腸がんや肝臓がん患者の成功率と生存率が高くなることが示されています。[11]しかし、追加の実験では、TSレベルは肺腺がん患者の病気の段階、細胞増殖、腫瘍の分化と関連している可能性があるが、低レベルは必ずしも高い成功率の指標ではないと述べているだけです。TS mRNAの発現レベルは、特定のがん細胞の悪性度を予測するのに役立ち、がん治療のターゲットを改善し、がん患者の生存率を高める可能性があります[橋本]。
TS と細胞周期の関係は、がん治療への応用にも寄与しています。いくつかの細胞周期依存性キナーゼと転写因子は、細胞周期中の TS レベルに影響を与え、S 期には TS の活性を高めますが、細胞が増殖しなくなると TS の活性を低下させます。[11] TS は自己調節的に、自身の翻訳だけでなく、変異によって多くの腫瘍増殖の根源となる p53 などの他のタンパク質の翻訳も制御します。TS は翻訳を通じて、がん細胞や腫瘍内でさまざまな発現を示し、早期の細胞死につながります。[13]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" で編集できます。
メカニズムの説明
提案されたメカニズムでは、TSはシステイン求核剤を伴う1,4-付加を介して基質dUMPと共有結合を形成する。基質テトラヒドロ葉酸はα炭素にメチル基を供与し、dUMP上の新しいメチルを還元してdTMPを形成する。[15]
THF および dUMP との反応で形成されるイミンは、メカニズムの完了を阻害する TS 構造の変異を通じて、dUMP との反応の中間体であることが証明されています。両サブユニットから C 末端バリンが欠失した変異体である V316Am TS は、上記のメカニズムに先立って BrdUMP の脱ハロゲン化を触媒し、THF および dUMP と共有結合できるようにします。変異 TS は、共有結合を切断して dTMP を形成するために必要な C 末端構造変化を達成できないため、提案されたメカニズムが正しいことが示されています。構造は、V316Am TS の X 線結晶構造解析によって推定され、完全なホモ二量体 TS 構造が示されています (図 1)。さらに、二量体間の 175Arg と 174Arg の相互作用の可能性も示されました。これらのアルギニンは、リン酸基との水素結合を形成することにより、活性部位内の UMP 構造を安定化させると考えられています (図 2)。[Stroud および Finer-Moore] [引用が必要] 5-FU は TS の阻害剤です。細胞内に入ると、5-フルオロウラシル (5-FU) は細胞内でさまざまな活性代謝物に変換されます。そのような代謝物の 1 つが FdUMP で、これは dUMP とは異なり、α 炭素上の水素の代わりにフッ素が存在します。FdUMP は、dUMP のヌクレオチド結合部位に結合することにより TS を阻害できます。この競合的結合により、dUMP から dTMP が合成される正常な機能が阻害されます [Longley]。[引用が必要]したがって、dUMP は脱離反応を起こすことができず、THF からのメチル供与を完了できません。
図 1。この図は、TS であるホモ二量体を表しています。オレンジと青緑色のバックボーンが接続したり絡み合ったりすることはありませんが、二量体間には側鎖の相互作用があります。オレンジ色のタンパク質では、青緑色のタンパク質に入る 2 つの長い側鎖が目視で確認できます (黄色の円内にあります)。その他のベージュ色の部分は、活性部位内で相互作用する側鎖です。黄色の円のすぐ下では、同じ側鎖のパターンと構成を見ることができます。
図 2. この図は、チミジル酸合成酵素の活性部位におけるアルギニンと UMP 間の水素結合相互作用の可能性を示しています。これは、青い先端と赤い先端の間の薄い線で確認できます。これらのアルギニンは、相互作用が正しく行われるように UMP 分子の位置を保持するために使用されます。バックボーン上で隣り合って位置する右上隅の 2 つのアルギニンは、実際にはこの二量体酵素のもう 1 つのタンパク質からのものです。この相互作用は、これら 2 つの三次構造を一緒に保持する多くの分子間力の 1 つです。上部中央の領域の黄色のスタンドは、システイン側鎖と UMP の間に形成される硫黄結合を示しています。これにより、反応して TMP が生成されるまで、UMP が活性部位内に共有結合で保持されます。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000176890 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000025747 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ "Entrez 遺伝子: TYMS チミジル酸シンテターゼ".
- ^ 「DNA: 形態と機能」(PDF) 。 2013年5月25日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2014年5月2日閲覧。
- ^ 「DNA合成」。
- ^ ab Stroud RM、Santi DV、Hardy LW、Montfort WR、Jones MO、Finer- Moore JS (1987)。「チミジル酸合成酵素の原子構造：合理的薬物設計のターゲット」。Science。235 ( 4787 ): 448–455。Bibcode : 1987Sci ...235..448H。doi : 10.1126/science.3099389。PMID 3099389 。
- ^ Gotoh O, Shimizu K, Kaneda S, Nalbantoglu J, Takeishi K, Seno T, Ayusawa D (1990). 「ヒトチミジル酸合成酵素遺伝子の構造と機能の解析」J. Biol. Chem . 265 (33): 20277–20284. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30501-X . PMID 2243092.
- ^ サンテカドゥル PK、ラジャセカラン D、シディク A、グレドラー R、チェン D、シャウス SE、ハンセン U、フィッシャー PB、サーカール D (2012)。 「転写因子 LSF: 肝細胞癌の新規癌遺伝子」(PDF)。J 癌研究所です。2 (3): 269-85。PMC 3365805。PMID 22679558。
- ^ abcd ピーターズ GJ、バッカス HH、フリーマントル S、ファン トリエスト B、コダッチ ピサネリ G、ファン デル ウィルト CL、スミッド K、ルネック J、カルバート AH、マーシュ S、マクロード HL、ブルーメナ E、マイヤー S、ヤンセン G、バングルーニンゲン CJ、ピネド HM (2002)。 「5-フルオロウラシル耐性機構としてのチミジル酸シンターゼの誘導」。ビオチム。生物物理学。アクタ。1587 (2–3): 194–205。土井：10.1016/S0925-4439(02)00082-0。PMID 12084461。
- ^ 「ロイコボリン」。MedlinePlus医薬品情報。米国国立医学図書館。
- ^ ab Papamichael D. (1999). 「進行性大腸癌の治療におけるチミジル酸合成酵素阻害剤の使用：現状」。The Oncologist . 4 (6): 478–487. doi : 10.1634/theoncologist.4-6-478 . PMID 10631692.
- ^ Nicolini A, Conte M, Rossi G, Ferrari P, Duffy M, Barak V, Carpi A, Miccoli P (2011). 「5-FU-LVの追加投与により、胃腸がんの生存率が大幅に向上」Front Biosci . 3 (4): 1475–82. doi :10.2741/348. PMID 21622151.
- ^ Carreras CW、Santi DV (1995)。「チミジル酸合成酵素の触媒機構と構造」。Annu . Rev. Biochem . 64 : 721–62. doi :10.1146/annurev.bi.64.070195.003445. PMID 7574499。
さらに読む
- Carreras CW 、 Santi DV (1995)。「チミジル酸合成酵素の触媒機構と構造」。生化学年次レビュー。64 (1): 721–762。doi : 10.1146 /annurev.bi.64.070195.003445。PMID 7574499 。
- Banerjee D、Mayer-Kuckuk P、Capiaux G、他 (2002)。「ジヒドロ葉酸還元酵素およびチミジル酸合成酵素を標的とした薬剤に対する耐性の新たな側面」。Biochim . Biophys. Acta . 1587 (2–3): 164–73. doi :10.1016/S0925-4439(02)00079-0. PMID 12084458。
- Liu J、Schmitz JC、Lin X、et al. (2002)。「細胞遺伝子発現の翻訳調節因子としてのチミジル酸合成酵素」。Biochim . Biophys. Acta . 1587 (2–3): 174–82. doi :10.1016/s0925-4439(02)00080-7. PMID 12084459。
- Chu J、Dolnick BJ (2002)。「天然アンチセンス (rTSalpha) RNA はチミジル酸合成酵素 mRNA の部位特異的切断を誘導する」。Biochim . Biophys. Acta . 1587 (2–3): 183–93. doi :10.1016/s0925-4439(02)00081-9. PMID 12084460。
- Peters GJ、Backus HH、Freemantle S、et al. (2002)。「5-フルオロウラシル耐性機構としてのチミジル酸合成酵素の誘導」。Biochim . Biophys. Acta . 1587 (2–3): 194–205. doi :10.1016/S0925-4439(02)00082-0. PMID 12084461。
- Costi MP、Tondi D、Rinaldi M、et al. (2002)。「チミジル酸合成酵素の種特異的阻害に関する構造ベースの研究」。Biochim . Biophys. Acta . 1587 (2–3): 206–14. doi :10.1016/s0925-4439(02)00083-2. PMID 12084462. S2CID 19676651.
- Lin D、Li H、Tan W、他 (2007)。葉酸代謝酵素の遺伝子多型と胃食道がんのリスク：がん発症における潜在的な栄養素と遺伝子の相互作用。栄養フォーラム。第 60 巻。pp. 140–5。doi :10.1159/ 000107090。ISBN 978-3-8055-8216-2. PMID 17684410。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のチミジル酸+合成酵素
- PDBe-KBは、ヒトチミジル酸合成酵素のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
