チオール-エン反応

有機硫黄化学において、チオール-エン反応（アルケンヒドロチオレーションとも呼ばれる）は、チオール（R−SH）とアルケン（R ₂ C=CR ₂）との間でチオエーテル（R−S−R' ）を形成する有機反応である。この反応は1905年に初めて報告されたが^[1] 、 1990年代後半から2000年代初頭にかけて、その実現可能性と幅広い用途により注目を集めた。^{[2] [3]}この反応は、その高い収率、立体選択性、高い反応速度、および熱力学的駆動力を考えると、クリックケミストリー反応として認められている。

この反応は、チオール化合物のアルケンへの反マルコフニコフ付加反応をもたらす。立体選択性、高い反応速度、高い収率を考えると、この合成的に有用な反応は、材料科学や生物医学科学における将来の応用の基盤となる可能性がある。^{[2] [4]}

チオール-エン付加は、フリーラジカル付加と触媒マイケル付加の2つのメカニズムで進行することが知られています。フリーラジカル付加は、光、熱、またはラジカル開始剤によって開始され、チイルラジカル種を形成します。その後、ラジカルは反マルコフニコフ付加を介してエン官能基とともに伝播し、炭素中心ラジカルを形成します。連鎖移動段階でチオールから水素ラジカルが除去され、その後、複数の伝播段階に参加することができます。^[4]

チオール-エンラジカル付加は、段階的成長（伝播および連鎖移動段階）および連鎖成長（ホモ重合）プロセスを効果的に利用して均質なポリマーネットワークを形成できるため、化学合成に有利である。光重合は、ナノテクノロジー、生体材料、材料科学の分野での応用に有用なラジカルベースの反応であるが、これらの反応は酸素の阻害能力によって妨げられる。チオール-エンラジカル付加は、光重合反応の利点と、前述のクリックケミストリー反応の利点を組み合わせたものである。この反応は、大気条件下で単純なメカニズムによって定量的かつ迅速に進行するため、ラジカルベースの光重合の分野に有用である。^[4]炭素中心ラジカルは、チオールおよびエン官能基に応じて連鎖成長重合を起こすことができる。このフリーラジカル重合は、均一なポリマーネットワークの合成に有用である。^[5]

チオール-エン反応はマイケル付加経路を経て進行することが知られている。これらの反応は塩基または求核剤によって触媒され、チオール-エンラジカル付加と同様の反マルコフニコフ付加生成物が生じる。 ^[6]

クリックケミストリー反応は高効率で反応速度が速いことで知られていますが、アルケンの官能基によって全体の反応速度にかなりのばらつきがあります。チオール-エン反応の速度論をよりよく理解するために、いくつかのアルケンとそのラジカル中間体について遷移状態と反応エンタルピーの計算と実験が行われました。^{[5] [7]}アルケンの反応性と構造によって、反応が段階的成長経路をたどるか連鎖成長経路をたどるかが決まることがわかりました。^[5]また、チオール-エン重合は、チオールとアルケン官能基間の分子間相互作用を高めることによって調整できることもわかりました。^{[7]現在受け入れられている傾向は、電子が豊富なアルケン（}ビニルエーテルやアリルエーテルなど）とノルボルネンは、共役した電子が乏しいアルケン（ブタジエンやメトキシエテン）と比較して反応性が高いということです。ノルボルネンとビニルエーテルの場合、段階的な成長のみが観察され、炭素中心ラジカルの形成後には単独重合は起こらない。 ^[4]

この 2 段階の環状反応の複雑な速度論のため、律速段階を描写することは困難でした。両方の段階の速度は等しくなければならないことを考えると、ラジカル種の濃度は反応段階のうち遅い方の速度定数によって決まります。したがって、全体の反応速度 ( R _{P ) は、伝播速度 (} k _P ) と連鎖移動速度 ( k _CT )の比でモデル化できます。反応速度の挙動は、以下の関係によって概説されます。すべての場合において、反応は一次であり、k _P  ≫  k _CT [式 1] のとき、反応速度はチオール濃度によって決まり、律速段階は連鎖移動です。k _P  ≪  k _{CT [式 2] のとき、反応速度はアルケン濃度によって決まり、律速段階は伝播です。最後に、} k _P  ≈  k _CT [式 3]のとき、反応はアルケンとチオールの両方の濃度に関して半次です。

チオールおよびアルケン化合物の官能基は、ラジカル種の反応性とそれぞれの反応速度定数に影響を与える可能性がある。アルケンの構造は、反応が伝播または連鎖移動のどちらによって制限されるかを決定するため、それぞれアルケンまたはチオールの濃度に関して一次となる。アリルエーテルなどの反応性の高いアルケンの場合、連鎖移動が速度制限段階であるのに対し、ビニルシラザンなどの反応性の低いアルケンの場合、伝播が速度制限段階である。チオールの水素親和性も速度制限段階に影響を与える。アルキルチオールは引き抜き可能なプロトンが少ないため、連鎖移動段階の反応速度は伝播段階よりも低くなる。^[4]

ほとんどの場合、準一次反応は、反応物と生成物の 指数関数的減少関数に従う速度論的方程式を生み出します。

[正規化されたチオール-エン生成物] =${\displaystyle 1-e^{-kt}}$

ここで、kは有効速度定数、tは時間です。

しかし、ラジカル生成が律速段階になると、例えば弱光条件下での光開始反応などでは、反応の初期段階で誘導期が観察されることが多い。反応速度曲線は、緩やかな成長期を持つことで、一般的な一次反応の指数関数的減衰関数から外れます。この誘導期を説明するには、反応速度モデルにラジカル生成段階を含める必要があります（右図）。最終的な式はガウス分布のような形になります。^[8]

[正規化されたチオール-エン生成物] =${\displaystyle 1-e^{-{\frac {1}{2}}kt^{2}}}$

ここで、kは有効速度定数、tは時間です。

チオール-エン反応（および類似のチオール-イン反応）は、不飽和基質の環化のための反応中間体の生成に広く利用されている。不飽和官能基のラジカルヒドロチオレーションは間接的に炭素中心ラジカルを生成し、これが分子内環化してアルケン、オキシムエーテル、イソシアニド、シアノ基、芳香族環を形成する。^{[9]チイルラジカルを環化開始剤として使用することは、アプリシン[10]} 、 α-カイニン酸^[11]、アスペルパラリン^[12]、ナルシクラシンやリコリシジンなどのアルカロイドを含む多くの天然物の合成に利用されている。^[13]

分子内チオール-エン反応は、硫黄含有複素環を作成する手段を提供します。ラジカル開始チオール-エン反応により、4〜8員環やマクロサイクルの合成が可能になりました。ラジカルチオール-エン反応は反マルコフニコフ生成物に有利ですが、環化付加の位置化学は置換基効果と反応条件に依存し、それぞれ熱力学的または速度論的に有利な生成物に向かって環化を方向付けます。このセクションでは、分子内付加の位置選択性に影響を与える可能性のある要因について議論するために、5-エキソおよび6-エンド生成物の混合物を生成する分子内チオール-エン環化反応を検討します。この反応は、C結合チオ糖の合成に関連しています。^[14]フラノースおよびピラノースチオ糖は両方とも、同じチイルラジカル前駆体から調製できます。この前駆体の5- exo環化と 6- endo環化により、それぞれ目的の化合物が形成されます。これらの環化反応が起こる条件は、閉環に関する Baldwin の規則に従います。

チイルおよびアシルチイルラジカルの分子内環化は、光化学条件下で1,6-ジエンに対する反マルコフニコフチオール-エン反応を介して、脂環式化合物および複素環式化合物を得るために使用されている。^[15]

チオール-エンラジカル付加の可逆性を考慮すると、この反応はシス-トランス異性化を促進するために使用できます。チイルラジカルはアルケンとともに増殖して炭素中心ラジカルを形成し、以前の二重結合は単一のシグマ結合の周りを自由に回転できるようになります。逆反応が起こると、炭素ラジカルへの水素付加の向きによって、異性化生成物がシスになるかトランスになるかが決まります。したがって、生成物の組成は、炭素中心ラジカル中間体の配座安定性に依存します。 ^[16]

デンドリマーは、医学、生体材料、ナノエンジニアリングの分野で有望視されています。これらのポリマーは、標的成分、検出剤、および薬学的に活性な化合物として機能することができます。チオール-エン付加は、穏やかな反応条件（無害な溶媒）、位置選択性、高効率、高変換率、定量的収率などのクリックケミストリーの特性により、デンドリマーの多様な合成に有用です。^[17]この反応は光開始であるため、デンドリマーの調製に使用される他の一般的な反応とは異なり、銅 触媒を必要としません。これは、銅が生物系に対して阻害特性を持つことを考えると、機能性生体材料の合成に有利です。^[18]チオール-エン反応は、無水物、エステル化、グリニャール、およびマイケル反応とともに、グリコデンドロン、ポリチオエーテルデンドリマー、有機ケイ素チオエーテルデンドリマーなどの分岐分子の合成において鎖末端を官能基化し、ポリマー骨格を構築するために使用されています。^{[3] [4] [19]}

デンドリマーの分岐合成の一般的な戦略は、コアから始まります。一般的に使用されるコアには、2,4,6-トリアリルオキシ-1,3,5-トリアジン、トリアリルイソシアヌレート、テトラビニルシランなどがあります。^{[17] [18] [20]}よく引用される報告では、2,4,6-トリアリルオキシ-1,3,5-トリアジンを溶媒なしで1-チオグリセロールと混合し、ラジカル開始剤2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノンと紫外線照射によってチオール-エン反応を開始しました。末端アルケン官能基は、 DMAPとピリジンの存在下でペンタ-4-エン酸無水物によるエステル化によってデンドリマーに付加されました。段階的に調製された第4世代の生成物には、48個の末端ヒドロキシル基が含まれています^[17]

ペンタエリスリトールテトラキス（3-メルカプトプロピオネート）などの多官能チオールは、ノルボルネン官能化モノマーなどの多官能エンと光重合反応して架橋ポリマーネットワークを形成することができる。これらのチオール-エンネットワークは、従来のネットワークに比べて、大気条件下で（酸素阻害なし）迅速かつ定量的に形成され、均質なポリマーネットワークを形成するという利点がある。^[4]

表面のチオール-エン官能化は、材料科学およびバイオテクノロジーにおいて広く研究されてきました。立体的にアクセス可能なアルケンまたはチオール基を持つ分子を固体表面に付着させると、その後のチオール-エン反応によって表面上にポリマーを構築することができます。^[2]水溶液中のチオール-エン反応は紫外線（波長365～405 nm）または太陽光によって開始できるため、露出したチオールまたはアルケンへの特定の官能基の付着は、フォトマスクによって空間的に制御できます。^[21]より具体的には、フォトマスクは、表面を紫外線源に選択的にさらすことを可能にし、特定のチオール-エン反応の場所を制御しますが、付着した分子の正体は、紫外線曝露時に表面上に置かれた水相の組成によって決まります。したがって、フォトマスクの形状と水層の組成を操作すると、特定の場所に付着した分子の正体に応じて特性が変化する不均一な表面が作成されます。^[2]

表面のチオール-エン官能化は高い空間特異性で達成でき、フォトマスクの製造が可能になる。^[21]

チオール基またはビニル基を有する有機トリエトキシシラン分子は、表面機能化に導入されている。エトキシシランおよびメトキシシラン官能基は、さまざまな酸化物表面に有機分子を固定するために一般的に使用されている。チオール-エン結合は、分子固定前のバルク溶液中で達成することも、フォトリソグラフィーを可能にする基板上に段階的に達成することもできる^。 [ ^22]反応は、チオール-エン反応に有用な約 4% の紫外線を含む太陽光の下で 5 分で行うことができる。^[8]

チオールエンは電子線レジストとしても使用でき、^{[説明が必要]、}タンパク質の直接的な機能化を可能にするナノ構造をもたらします。^[23]

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