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| TBX15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TBX15、TBX14、T ボックス 15、T ボックス転写因子 15 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604127; MGI : 1277234;ホモロジーン: 7967;ジーンカード：TBX15; OMA :TBX15 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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T-box転写因子TBX15は、ヒトではTbx15遺伝子によってコードされるタンパク質で、マウスでは第3染色体[5]、ヒトでは第1染色体にマッピングされています。Tbx15は、胚発生において重要な役割を果たす転写因子です。T -boxサブファミリーの他のメンバーと同様に、Tbx15は脊索と原条で発現し、中胚葉の形成と分化を助けます。傍軸中胚葉の分節化後、着実にダウンレギュレーションされます。[6]
Tボックス全体の発現は、胚が生存し続けるための必要条件である。マウスのヘテロ接合性Tヌル変異は、短い尾と仙椎のいくつかの欠陥をもたらす。[7]ホモ接合性ヌル胚は、中胚葉の発達に極端な変形を示す：体軸が短縮し、脊索が形成できず、後部体節がまったく発達しない。[7]胚は、尿膜の形成に失敗するため、約10日で死亡する。[7]
Tbx15はこのファミリー内では比較的小さな役割を果たしています。Tbx15は骨格の発達に役割を果たしています。主に手足、脊柱、頭の発達に関連しています。特に、Tbx15は肩甲骨の発達に影響を与えることが示されています。[8] Tbx15の発現は、四肢芽、頭蓋顔面領域、皮膚でも見られます。[9] 発現に失敗すると、頭蓋顔面の発達の欠陥と肩甲帯の奇形を特徴とする障害 であるカズン症候群が発生します。
Tbx15の効果は、脂肪細胞の分化、背外側間葉系の位置調節、ミトコンドリアの成長の調節にも実証されています。Tbx15はSMARCD3とともに、 Akt/PKBシグナル伝達経路を活性化することで、解糖系の速筋の発達を促します。[10]
胎児の発育への影響
Tbx15 の最も顕著な効果は、骨格の発達における役割です。Tbx15 ヌル変異マウスは、前肥大軟骨細胞と間葉系前駆細胞が期待通りに増殖しないため、骨格の発達に顕著な問題を示します。軟骨テンプレートが減少し、胎児の発達後期の骨化が遅れます。その結果、骨のサイズが小さくなり、骨の形状が変わります。前肢では、肩甲骨の中央領域が形成されないため、肩甲骨自体に穴が開きます。[8]
Tbx15 は、肩甲帯の骨格的特徴の形成において Gli3 および Alx4 と相乗的な役割を果たしているようで、複数の変異が発生した場合にはより顕著な奇形が見られます。[11]これは、Tbx15 が前駆細胞の位置誘導に果たす役割を反映している可能性が高いです。Tbx18 は Tbx15 と密接に関連しており、通常は四肢芽の中心部で Tbx15 と共発現します。ただし、Tbx18 ヌルマウスは、Pax3も不活性化されない限り、四肢の欠陥を発現しません。[12]
Tbx15 の変異は、マウスの皮膚や毛皮の色が不規則になる原因となる。これは、アグーチ遺伝子の正しい発現を制御する役割によるものである。不活性化されると、アグーチ遺伝子の発現は背側に移動する。[13]これは、Tbx15 が外胚葉に直接影響を与えるのではなく、胎児の発育初期に四肢の背腹境界を決定する役割を果たしていることを反映している。これは背外側間葉の分化を制御するのに役立ち、これが後に背側真皮の位置とアイデンティティを決定するために使用される。
Tbx15の子宮内メチル化は胎児の全体的な成長に役割を果たしており、低メチル化は胎盤機能に明らかな影響を及ぼします。血管の子宮内発育制限が続き、妊娠中毒症の増加率と相関関係がある可能性があります。[14] Tbx15はミトコンドリアの質量とミトコンドリアの基礎発現率もダウンレギュレーションし、遺伝子が過剰発現すると両方とも大幅に減少します。[15]
Tbx15 は脂肪細胞の分化に関与しており、皮下脂肪細胞では精巣上体（内臓）脂肪細胞よりも 260 倍高い発現を示します。Tbz15 の過剰発現は分化障害や異常に低いトリグリセリド値につながる可能性があります。[15]重要なのは、Tbx15 が褐色脂肪組織と「ブリット」脂肪組織で選択的に発現していることです。ノックダウン生物は白色脂肪細胞に変化を示さないが、褐色脂肪細胞の発現に直接関与するマーカー遺伝子の発現が低下していることが示されています。[16]
Tbx15は癌の潜在的なマーカーとして注目されており、過剰発現は癌細胞のアポトーシスの減少と相関している。 [17]
臨床的意義
TBX15遺伝子の両対立遺伝子不活性化変異体は、カズン症候群と呼ばれる劣性遺伝病を引き起こす可能性がある。この変異によりタンパク質が早期に切断され、ミスセンスアミノ酸の連鎖が生じる。結果として生じるタンパク質はTボックスがまだ完全であり、in vitroで標的DNA配列に結合する能力は残っているが、すぐに分解される。[18]この病状は、低身長、頭部および顔面の変形、肩甲骨および骨盤の未発達に関連している。[18]
カズン症候群は、マウスでも同様の疾患で、垂れ耳として知られています。Tbx15遺伝子の同じ変異が両種で見られます。[18]垂れ耳は頭蓋顔面奇形、耳の最も異常な配置と発達も引き起こします。垂れ耳は、Tbx15が皮膚と毛皮の色の背腹パターンの確立に役割を果たしているため、マウスの異常な皮膚色の特徴とも関連しています。[13]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000092607 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000027868 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
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