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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
(1 S ,2 R ,8 R ,8a R )-オクタヒドロインドリジン-1,2,8-トリオール | |
| その他の名前
トリドルゴシル
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.123.531 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ8Ｈ15ＮＯ3 | |
| モル質量 | 173.2 |
| 融点 | 143～144 °C (289～291 °F; 416～417 K) |
| 10mg/1mL | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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スワインソニンはインドリジジンアルカロイドである。ゴルジα-マンノシダーゼIIの強力な阻害剤であり、免疫調節剤であり、潜在的な化学療法薬である。[1]ロコウィードの毒素（おそらくその主な毒素[2] ）として、特に北米の畜産業における経済的損失の大きな原因でもある。これは最初にSwainsona canescensから単離された。[3]
薬理学
スワインソニンはグリコシド加水分解酵素、特にN結合型グリコシル化に関与するグリコシド加水分解酵素を阻害します。スワインソニンによるゴルジ体 α-マンノシダーゼ II の阻害はハイブリッド型グリカンを誘導します。これらのグリカンは、いわゆる複合型グリカンに似た 3 アームで処理される Man5GlcNAc2 コアを持っています。[引用が必要]
この製品の薬理学的特性は十分に調査されていません。[引用が必要]
出典
オキシトロピス・オクロセファラなどの一部の植物は、それ自体では毒性化合物を生成しませんが、アルテルナリア・オキシトロピスなどのスワインソニンを生成する内生菌の宿主となります。[4]
生合成
スワインソニンの生合成は、菌類リゾクトニア・レグミニコラで研究されており、最初にリジンがピペコリン酸に変換される。次に、ピペコレートのカルボキシル基の炭素原子が保持され、さらに酢酸またはマロネートの2つの炭素原子が結合してピペコリル酢酸が形成されることで、ピロリジン環が形成される。カルボキシル炭素が保持されるのは驚くべきことで、これは通常、他のほとんどのアルカロイドの生合成では失われるためである。[13]
得られたオキソインドリジジンは、次に (1 R ,8a S )-1-ヒドロキシインドリジジンに還元され、続いてC2 炭素原子でヒドロキシル化されて 1,2-ジヒドロキシインドリジジンが得られる。最後に、C-8a でのエピマー化によって 8-ヒドロキシル基が導入され、スワインソニンが得られる。シュナイダーらは、C-8a で酸化が起こり、イミニウムイオンが得られると示唆している。β 面からの還元により、スワインソニンの R 配置が得られるが、これは別のインドリジジンアルカロイドであるスラフラミンの S 配置とは対照的である。スラフラミンの生合成は、経路の前半ではスワインソニンの生合成と似ており、上でもスワインソニンの生合成と並べて示されている。C2 および C8 位置でのヒドロキシル基の導入に関して、酸化と還元がいつ起こるかはまだ調査中である。[13]
スワインソニンの生合成経路は、アストラガルス・オキシフィサス（ Astragalus oxyphysus）でも研究されている。ハリスらは、この植物のシュート中に、菌類の経路におけるスワインソニンの2つの前駆体である（1,8a-トランス）-1-ヒドロキシインドリジジンと（1,8a-トランス-1,2-シス）-1,2-ジヒドロキシインドリジジンを検出したことから、この植物のスワインソニンの生合成経路は菌類のものとほぼ同じであると提唱した。[13]
合成
スワインソニンは分子サイズが小さいにもかかわらず、4つのキラル中心が存在するため、この分子とその類似体の合成は非常に困難です。ほとんどの場合、合成には、出発化合物として糖、キラルアミノ酸、またはキラリティーを誘導するためのキラル触媒の使用が含まれます。スワインソニンの合成は、8-オキシ-ヘキサヒドロインドリジン、N-保護-3-オキシ-2-置換-ピペリジン、および2-置換-ピロリジン-3,4-保護-ジオールの3つの共通前駆体によって体系化されました。[14]
家畜の損失
スワインソニンの慢性中毒は家畜に様々な神経障害を引き起こすため[15]、これらの植物種は総称してロコウィードと呼ばれています。中毒の他の影響としては、若い動物の食欲減退とそれに伴う成長低下、成体の体重減少、生殖機能の停止（性欲減退、生殖能力の低下、流産）などがあります。[16]
潜在的な用途
スワインソニンは神経膠腫[17]や胃癌[18]などの癌の治療に効果がある可能性がある。しかし、17人の腎癌患者を対象としたGD0039（スワインソニンの塩酸塩）の 第II相臨床試験では、結果は芳しくなかった。[19]スワインソニンの腫瘍に対する活性は、マクロファージ を刺激することによる。[20]
スワインソニンは、抗がん剤やその他の治療の補助剤としても使用できる可能性があります。マウスでは、スワインソニンはドキソルビシンの毒性を軽減するため、スワインソニンによってドキソルビシンの高用量使用が可能になるかもしれません。[21] [22]スワインソニンは、ある種のがん治療によって損傷した骨髄 の修復を促進する可能性があります。 [23] [24]
分子メカニズム
スワインソニンのゴルジマンノシダーゼ II (GMII)に対する阻害効果は、遷移状態の天然 GMII 基質と同様に GMII 結合ポケットに結合する能力によるものと提案されました。[25]その後、スワインソニン分子の結合パターンはマンノースのミカエリス複合体のそれに似ており、プロトン化された正電荷のスワインソニン分子のみが遷移状態の基質に同様に結合することが示されました。[26]スワインソニンがマンノシダーゼに結合する実際の状態は未だ不明であり、酵素が作用する pH に依存する可能性が高いです。[26]
参照
参考文献
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