部分構造検索

部分構造検索( SSS ) は、ユーザーが指定した原子と結合のパターンに一致する化学物質のみをデータベースから取得する方法です。これはグラフ理論、具体的には水素欠乏分子グラフをクエリとする部分グラフマッチングの応用です。この方法の数学的基礎は 1870 年代に築かれ、化学構造の描画は原子を頂点、結合を辺とするグラフと同等であると示唆されました。現在、SSS はケモインフォマティクスの標準的な部分であり、医薬品化学者による新薬発見で広く使用されています。

SSS を提供する商用システムは多数あり、通常はグラフィカル ユーザー インターフェイスと化学描画ソフトウェアを備えています。PubChemやChemSpiderなどの公開されている大規模なデータベースは、この方法で検索できます。また、個々の化学物質を説明するWikipediaの記事も同様に検索できます。

部分構造検索は、ユーザーが指定した原子と結合のパターンを含む化学物質をデータベースから取得するために使用されます。これは、特殊なクエリ言語を使用して実装され、実際のアプリケーションでは、データベースに保存されている追加データに対して論理演算子を使用して検索をさらに制限できます。つまり、「 1 g を超えるサンプルが利用可能なすべてのカルボン酸を返します」。 ^{[1] [2]}「部分構造」の 1 つの定義は、2008 年に提供されました。「2 つの化学構造 A と B があり、構造 A が構造 B に完全に含まれている場合、A は B の部分構造であり、B は A の上部構造です。」^[3]

この定義では、「構造」という言葉は「化合物」と同義ではありません。もし同義なら、エタノールの構造、CH ₃ CH ₂ OHはプロパノールの構造、CH ₃ CH ₂ CH ₂ OHにはならないでしょう。なぜなら、エタノールの末端CH _{3は、OH基から2原子離れたプロパノール鎖に}完全には含まれていないからです。その代わりに、クエリ構造は、形式的には、水素が枯渇した分子グラフです。したがって、検索は、3つの原子と、C–C–Oとして結合した2つの単結合を含む物質を検索します。プロパノールは「ヒット」であり、ジエチルエーテルもC–C–O–C–Cです。ユーザーがヒットをアルコールに限定したい場合は、クエリ構造を「明示的な水素」で描画する必要があります。そうしないと、C–C–O–Hとエーテルは一致しなくなります。^{[1]数学的には、部分構造を見つけることは}グラフ理論、具体的には部分グラフマッチングの応用です。^[5]

化学者が化学構造を描くときに使用する標準的な慣例^{[6]は、部分構造検索を実装する際に考慮する必要があります。歴史的に、}互変異性体^[7]と立体化学^[8]の表現は困難を伴ってきました。これはヒスチジンを使用して説明できます。^[9]

上の行は、(S)-ヒスチジン（このアミノ酸の天然異性体）、そのエナンチオマーである(R)-ヒスチジン、および慣例的に等量のR体とS体のラセミ混合物を示す図の標準的な2次元化学図を示しています。 ^{[10]下の行は、}イミダゾール環を別の互変異性体で描いた同じ3つの化合物を示しています。ヒスチジンについては、 ¹⁵ N NMR分光法によって、サンプルでは1-H互変異性体が3-H体よりも好ましいことが実験的に判明しています。 ^[11]データベースに保存するための表現の選択は、部分構造の検索に影響を与える可能性があります。6つの図はすべて、赤で示されているように、プロパノール部分構造C–C–C–Oにヒットします。ただし、1-Hイミダゾール-4-メチルの青い部分構造にヒットするのは、明らかに上の行のみで、これは他の3つの化合物には完全には含まれていないためです。実際、各垂直ペアは同じ化学物質です。一般に、互変異性体は別々のサンプルとして分離することはできません。^[7]現代のデータベースでは、物質は単一の標準形式で保持され、一意性がチェックされます。InChIKeyはこれを行う1つの方法を提供します。^[9] (S)-ヒスチジンの標準キーはHNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N、^[12] (R)-ヒスチジンのキーはHNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N ^[13]、(RS)-ヒスチジンのキーはHNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-Nです。^[14]最初の14文字のブロックは、分子グラフをエンコードするため、これらすべての物質で同一です。^[9]

ほとんどの部分構造検索システムは、化学構造描画コンポーネントを備えたグラフィカル ユーザー インターフェイスをユーザーに提供します。クエリ構造には、柔軟性を提供するために、「単結合/芳香族」や「任意」などの結合パターンを含めることができます。同様に、実際の化合物では特定の原子となる頂点は、クエリ内の原子リストに置き換えられる場合があります。二重結合のシス-トランス異性は、 E フォームのみ、Z フォームのみ、または両方を取得するオプションを提供することで対応しています。 ^{[1] [15]}

検索アルゴリズムは計算量が多く、多くの場合O  ( n ³ ) または O ( n ⁴ ) の時間計算量 ( nは関係する原子の数) ですが、問題はNP 完全であることが知られています。^[16]高速化は、最初のステップとしてフラグメント スクリーニングを使用することで実現されます。この事前計算では通常、分子フラグメントの有無を表すビット文字列が作成されます。クエリに存在するフラグメントを持たないターゲット化合物はヒットせず、除外されます。^{[17] [18]}クエリの原子とターゲット分子との結合のマッピングを求める原子ごとの検索は、通常、Ullman アルゴリズムのバリエーションを使用して行われます。^{[5] [19]}

2024年現在、部分構造検索はウェブ経由でアクセスできる化学データベース^{[アップデート]}の標準機能となっている。国立生物工学情報センターが管理するPubChem ^{[20] [15]}や王立化学協会が管理するChemSpider ^[21]などの大規模データベースには、検索用のグラフィカルインターフェースがある。アメリカ化学会の一部門であるChemical Abstracts Serviceは化学文献を検索するためのツールを提供しており、エルゼビアが提供するReaxysは、もともとBeilsteinデータベースに保管されていたものも含め、化学物質と反応情報の両方をカバーしている。^[22]世界知的所有権機関が管理するPATENTSCOPEは、化学特許を部分構造でアクセスできるようにしており^[23]、個々の化学物質を説明するWikipediaの記事も同様に検索できる。^[24]

合成中間体やハイスループットスクリーニング用の化学物質の供給業者は、検索インターフェースを日常的に提供しています。現在、一般の人が自由に検索できる最大のデータベースはZINCデータベースで、370億を超える市販分子が含まれていると言われています。^{[25] [26]}

ケクレが導入したタイプの図を使用して描かれた化学構造が、現在グラフ理論と呼ばれているものに関連するという考えは、1878年に数学者JJシルベスターによって示唆されました。彼はネットワークの意味で「グラフ」という言葉を初めて使用しました。^{[27] [28]} アーサー・ケイリーは、1874年にすでに、原子が頂点にあり、結合が辺に対応する分子グラフへの初期のアプローチで、化学異性体を列挙する方法を検討していました。^{[29] [30]}

20世紀には、化学者は、特に潜在的な医薬品や農薬として合成され、テストされるようになった個々の有機化合物の構造式を示す標準的な方法を開発しました。 ^{[32] [6]} 1950年代までに、製造されテストされる化合物の数が増えるにつれて、化学データベースを作成する最初の試みが行われ、ケモインフォマティクスというサブ分野が確立されました。^{[33] 2012年に述べたように、「分子内の部分構造の検索は、}ケモインフォマティクスの最も基本的なタスクに属し、今日ではほぼすべてのケモインフォマティクスソフトウェアの一部です」。^[34]

部分構造検索の使用法が最初に提案されたのは 1957 年で、特許審査官の作業負荷を軽減するためでした。審査官は、発明が新規であるかどうかを判断するために公開された文献を検索する必要があり、化学特許の場合、これは多くの場合、マルクーシュ構造の一般的なクレーム内で既知の例を見つけることを意味します。^{[35] [33]}これが実現する前に、いくつかの開発が必要でした。重要なことは、既存の文献を検索可能にし、化学構造クエリを入力して一致する結果を返す方法を考案する必要があったことです。これらの要件は、フリードリヒ・コンラート・バイルシュタインがHandbuch der organischen Chemie (有機化学ハンドブック)を発表した 1881 年にはすでに部分的に満たされていました。このハンドブックでは、既知の化学物質が非常に体系的に注意深く分類され、特定の複素環を含むすべての例が一緒に配置されるようにしました。^{[36] [37]}

1907年、アメリカ化学会は化学抄録サービス（CAS）を設立した。この週刊購読サービスには、何千もの学術雑誌の記事の要約や世界中の特許の請求をまとめた印刷物が含まれていた。これには化学物質索引があり、原則として化学名または化学式で検索することができた。^{[38]しかし、CASの記録が完全に}機械可読形式に変換され、インターネットがデータベースをエンドユーザーに接続できるようになって初めて、包括的な検索が可能になった。CASは1980年代からさまざまな専門検索サービスを提供していたが、2008年になってようやく「SciFinder」システムがウェブ経由で利用可能になった。^[39]

1960年代までに、新しい化学物質を合成し試験する企業は、社内データベースの作成において大きな進歩を遂げました。インペリアル・ケミカル・インダストリーズは、ウィスウェッサー線表記法を使用して、テキスト文字列としてエンコードされた化学構造を保存しました。関連するCROSSBOWソフトウェアは、キーベースの検索を使用した部分構造検索と、それに続くよりプロセッサ集約的な原子ごとの検索を可能にしました。^{[40] [41]}研究化学者は、既存の在庫について企業のコレクションを検索するだけでなく、低分子中間体のベンダーが提供するサードパーティのデータベースも検索したいと認識されていました。後者のアプリケーションは、製薬業界に関心を持つ6つの企業とその商業サプライヤーのコラボレーションとして発展しました。^{[42] [9]}

1980年代までに、市販のサブ構造検索システムでは他のライン表記法が使用されるようになりました。SMILESエンコーディングとそのSMARTSクエリ言語^[43]やSYBYLライン表記^{[9] [44]}などがその例です。^[45]当時利用可能な化学情報システムの包括的な調査が1985年にNASAのために作成されました。^[46]

化学検索と、これまで以上に大規模な化合物のスクリーニングによって生成される生物学的データを組み合わせる必要性から、MACCSなどのシステムが実装されました。^{[46] : 73–77  [47]} MDL Information Systemsのこの商用システムは、立体化学のみが異なる化学物質のグループ内での保存と検索用に特別に設計されたアルゴリズムを使用していました。 ^[48] 1980年代半ばまでに利用可能だった多くのシステムをレビューしたところ、「社内で開発されたシステムのほとんどは、化学構造データベースを管理するための市販の標準化されたソフトウェアに置き換えられました」と指摘されています。^[49] MDL Molfileは現在、接続テーブルの形式で単一分子データを保存するためのオープンファイル形式です。^{[50] [9]}

2000年代までに、パーソナルコンピュータは十分に高性能になり、Microsoft Excelなどのオフィスソフトウェア内で化学物質を保存および検索することが可能になりました。^[51]

その後の開発では、非常に大規模なデータベースを効率的に検索できる新しい技術の使用や、化学物質を一意に定義するための一種の線表記法である標準化された国際化学識別子の使用が重要になりました。 ^{[9] [25] [52] [53]}

• 分子採掘

• Wikipedia 化学構造エクスプローラーは、Wikipedia の化学記事を部分構造で検索します。
• PubChemを検索
• ChemSpiderを検索
• 500億以上の分子のデータベースZINC-22を検索